一种稳定的波普瑞韦化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及波普瑞韦水合物及其制备方法，本发明专利技术得到的波普瑞韦水合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种波普瑞韦水合物及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种水合物的组合物，以及在制造治疗丙肝的药物中的应用。
技术介绍
波普瑞韦（Boceprevir）（SCH-503034）是由美国先灵葆雅（Schering-Ploug）公司研发，于2011年5月13日经美国食品药品管理局（FDA）批准该药上市，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。本品化学名为（1R,2S,5S）-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-［（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰氨基）-3,3-二甲基丁酰基］-6,6-二甲基-3-氮杂双环［3.1.0］己烷-2-甲酰胺；分子式：C27H45N5O5，分子量：519.68。其结构式为：在研究过程中，重复现有文献记载的方法，得到的波普瑞韦杂质个数较多，杂质总量较高。本专利技术得到的波普瑞韦，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种波普瑞韦水合物。本专利技术的另一个目的，公开了波普瑞韦水合物的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了包含波普瑞韦水合物的药物组合物。本专利技术还公开了波普瑞韦水合物在制造治疗丙肝相关疾病药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种波普瑞韦水合物（式Ⅰ所示），（Ⅰ）卡尔费休法（KarlFischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。样品恒重后，经6个批次测定，所述的专利技术化合物含有的水分在3.25%—3.48%(重量百分比)之间。波普瑞韦一水合物中水的理论含量为3.35%，可以认定专利技术化合物含有一个结晶水。该波普瑞韦一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ），d值和相对强度如下。本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。本专利技术的另外一个目的，波普瑞韦水合物晶体的制备方法。本专利技术人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的波普瑞韦晶体的关系，通过将波普瑞韦在丙酮—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本专利技术波普瑞韦水合物晶体的制备方法。具体包括下列步骤：波普瑞韦加入10-12倍（重量—体积比）丙酮—水=2-3：4.5-6的混合液中，加热至60℃-80℃，趁热过滤，降温至35-40℃，保温3-4小时，然后再降温至25℃-30℃，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。本专利技术的又一个目的，提供了包含波普瑞韦水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的波普瑞韦水合物的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～20％（重量）。本专利技术还提供了波普瑞韦水合物在制造治疗丙肝相关疾病的药物中的应用。稳定性试验专利技术人对本专利技术的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本专利技术水合物晶体中水分的测定：结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入300克波普瑞韦和3000ml的丙酮—水（2:4.5）混合液，开动搅拌，加热升温至75℃，待全部溶清，趁热过滤。降温至35℃，保温3小时；然后，降温至25℃，保温4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述波普瑞韦水合物晶体276.1克，光学纯度99.88%。溶剂残留检测符合要求。经卡尔费休法测定，含有3.35%(重量百分比)的水分。使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例2含有波普瑞韦水合物的片剂处方：波普瑞韦一水合物10克，乳糖50克，微晶纤维素260克，羧甲基淀粉钠50克，硬脂酸镁5克，蒸馏水适量，制成10000片。工艺：将波普瑞韦一水合物粉碎，过60目筛，与其他物料混合后用蒸馏水制软材，16目筛制粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示波普瑞韦的水合物，               （Ⅰ）    用卡尔费休法测定，所述水合物含有3.25%—3.48%的水分；所述波普瑞韦水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I0：2θ衍射角的误差为±0.2。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示波普瑞韦的水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有3.25%—3.48%的水分；
所述波普瑞韦水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I0：
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述波普瑞韦水合物晶体的制备方法，通过将波普瑞韦在丙酮—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：波普瑞韦加入10-12倍（重量—...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，李轩，
申请(专利权)人：天津市汉康医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12