一种羧酸酯衍生物及其在医药上的用途制造技术

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为

【技术实现步骤摘要】
一种羧酸酯衍生物及其在医药上的用途
本专利技术涉及一种羧酸酯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体(M受体)拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖羧酸酯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
技术介绍
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、UltibroBreezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(ExpertOpin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：其中：R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；L选自条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至5个R3e取代；R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0至4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；A1和A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0至5个R6取代；X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-或-NRx-；Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；R5选自H或OH；表示β-肾上腺素受体结合基团；m、n、p或q各自独立选自0或1。本专利技术优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：B更优选Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；B进一步优选本专利技术优选方案，一种通式(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；R5选自H或OH；B选自Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；B优选R3a、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，优选C1-5亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；A1、A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代；X1、X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-或-NRx-；Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；Rx各自独立的优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：

【技术特征摘要】
2016.11.01 CN 20161093474921.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：其中：R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；L选自条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至5个R3e取代；R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0至4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；A1和A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0至5个R6取代；X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx或-NRx-；Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；R5选自H或OH；表示β-肾上腺素受体结合基团；m、n、p或q各自独立选自0或1。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：B选自Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自式(II)或(III)所示的化合物：4.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自式(IV)所示的化合物：5.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自式(V)所示的化合物：6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；B选自R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑苏欣，张国彪，张晓波，李航，王文晶，邱关鹏，魏用刚，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51