具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物及其合成方法和应用，属于具有生物活性的苯并喹啉及三氮唑衍生物技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物，其结构式为：

【技术实现步骤摘要】
具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于具有生物活性的苯并喹啉及三氮唑衍生物
，具体涉及一种具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
目前，非传染性疾病已经成为全球人群的主要死因，癌症也将预计成为21世纪全球范围内致死率第一的疾病。而且在经济发展水平较高的国家中，脑卒和冠心病的死亡率相对下降，导致癌症将会是阻碍寿命增长的主要和唯一的的疾病[1]。因此，加紧展开预防和治疗癌症的各种工作，如何有效治疗癌症已成为当前的热点研究领域。含氮杂环化合物因为具有在自然界中广泛存在、是药物的重要组成结构等特点而备受关注[2]。其中，喹啉及其衍生物是一类具有生物活性的含氮杂环化合物，该类化合物会表现出抗菌[3]、抗结核[4]等活性。另外，由于喹啉及其衍生物的低毒、高效、对环境友好、结构变化多样等特点，还被广泛的应用于农药研究[5]。1,2,3-三氮唑类化合物具有抗真菌、抗肿瘤和抗炎等多种生物活性[6]，并且1,2,3-三氮唑类化合物还拥有稳定性良好、易于制备、可形成多种非共价键作用等特点，在药物化学领域备受关注。参考文献：[1]王宁，刘硕，杨雷.等2018全球癌症统计报告解读[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(1):87-97.[2]BrichacekM,VillalobosM,PlichtaA,etal.Stereospecificringexpansionofchiralvinylaziridines[J].OrganicLetters,2011,13:1110-1113.[3]DolanN，GavindP，EshwikaA，etal.Synthesis，antibacterialandanti-MRSAactivity，invivotoxicityandastructure-activityrelationshipstudyofaquinolinethiourea[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2016，26(2):630-635.[4]JainPP，DeganiMS，RajuA，etal.Identificationofanovelclassofquinoline-oxadiazolehybridsasanti-tuber-culosisagents[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2016，26(2):645-649.[5]Jun-fengTian,JunLiu,Xu-fengSun,etal.RecentAdvanceonQuinolineDerivativeswithBiologicalActivities[J].Agrochemicals,2011,50(8):553.[6]ZhengZhang,JianfengZhang,XiaoqiangXie,Etal.SynthesisandBiologicalActivityDetectionofThreeAzoleAntifungals[J].ScienceandTechnology&Innovation,2015,22:98.
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物及其合成方法，该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物对SHP1(含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1)和SHP2(含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2)均具有较好的抑制作用，能够作为SHP1靶点的酶活抑制剂和SHP1靶点的酶活抑制剂进一步用于制备抗癌类药物。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物，其特征在于该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物的结构式为：其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或二甲基氨基，R2为氯或甲氧基；其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物作为SHP1靶点的酶活抑制剂通过直接去磷酸化调节细胞内信号蛋白分子的酪氨酸磷酰化水平抑制细胞的有丝分裂增殖、分化和生物活性，在造血系统中抑制白细胞生长，在乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌细胞中，抑制SHP1表达量下调，进而抑制对应癌症的发生；该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物作为SHP2靶点的酶活抑制剂通过参与多个信号传导通路介导细胞的生长、分化、迁移、粘附和调亡，在肺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌和乳腺癌细胞中，抑制SHP2表达量下调，进而抑制对应癌症的发生。本专利技术所述的具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物合成方法，其特征在于具体合成路线为：本专利技术所述的具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术所述的具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物作为SHP1靶点的酶活抑制剂和SHP1靶点的酶活抑制剂用于制备抗癌药物。本专利技术鉴于喹啉基团和三氮唑类化合物的良好活性，根据活性拼接原理，将喹啉基团引入到三氮唑中获得具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物，该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物作为SHP1靶点的酶活抑制剂，通过直接去磷酸化调节细胞内信号蛋白分子的酪氨酸磷酰化水平抑制细胞的有丝分裂增殖、分化和生物活性，在造血系统中抑制白细胞生长，在乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌细胞中，抑制SHP1表达量下调，进而抑制对应癌症的发生；该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物作为SHP2靶点的酶活抑制剂通过参与多个信号传导通路介导细胞的生长、分化、迁移、粘附和调亡，在肺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌和乳腺癌细胞中，抑制SHP2表达量下调，进而抑制对应癌症的发生，在抗癌药物制备领域具有较好的应用前景。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。1、化合物的合成4-(2-芳基)苯并[h]喹啉甲酸甲酯1的合成合成路线：反应步骤：向100mL圆底烧瓶中加入30mmol1-萘胺和等当量的取代苯甲醛，用40mL乙醇将其溶解，再加入丙酮酸甲酯，于85℃回流反应，每小时采用薄层色谱监测法监测一次，反应约4h，反应结束后加水淬灭反应，然后用(4×30mL)乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏后采用柱色谱分离(石油醚、乙酸乙酯的体积比为100:1)得到化合物1。4-(2-芳基)苯并[h]喹啉甲醇2的合成合成路线：反应步骤：在250mL圆底烧瓶中加入10mmol化合物1和1.16g硼氢化钠，再加入25mL无水乙醇将两者溶解，于85℃回流反应，每小时采用薄层色谱监测法监测一次至反应结束。将反应体系冷却至室温，然后加入约100mL水淬灭反应，有白色固体析出，抽滤并真空干燥得化合物2。2-(R苯基)-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯并[h]喹啉3的合成合成路线：反应步骤：在氮气保护下将20mmol化合物2和1.2倍当量的氢化钠溶解在25mL干燥四氢呋喃中，放入25℃油浴锅中搅拌1小时后，滴加等当量比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物，其特征在于该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.具有生物活性的新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物，其特征在于该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物的结构式为：其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或二甲基氨基，R2为氯或甲氧基；其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；该新型苯并喹啉取代三氮唑类化合物作为SHP1靶点的酶活抑制剂通过直接去磷酸化调节细胞内信号蛋白分子的酪氨酸磷酰化水平抑制细胞的有丝分裂增殖、分化和生物活性，在造血系统中抑制白细胞生长，在乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌细胞中，抑制SHP1表达量下调，进而抑制对...

【专利技术属性】
技术研发人员：时蕾，杨晓岚，冯婷婷，张贵生，刘统信，刘青锋，张志国，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41