FXR受体激动剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，R

FXR receptor agonist

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to compounds shown in formula (I), pharmaceutically acceptable salts, esters or their stereoisomers, R.

【技术实现步骤摘要】
FXR受体激动剂
本专利技术涉及FXR受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，含有这些化合物的药物制剂，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体在制备治疗和/或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
FXR受体(法尼醇X受体)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)、羧基末端配体结合区(LBD)、氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)、羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后，FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路，可直接或间接调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。部分天然胆酸类化合物可激动FXR受体，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholicacid，OCA)，于2016年5月份批准原发性胆管性肝硬化适应症，针对非酒精性脂肪肝炎适应症，处于临床III期，该类产品在临床研发期间有皮肤瘙痒等不良反应；另一类是新型分子实体，早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)，虽然具有较强的激动活性，但其对光不稳定且生物利用度较低。另外，Phenex公司研发的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。另有Gilead公司研发的GS-9674和Novartis研发的LJN-452均处于临床II期，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎，结构未知。Tully等人公开了一类FXR激动剂(参见专利申请WO2012087519A1)，并具体公开了化合物30-70。但是，目前依然希望能够开发出高效、低毒、且稳定性较好的新型FXR受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术提供具有新型分子结构的化合物，其可有效激动FXR受体，提升BSEP及SHP基因表达水平，同时有效抑制CYP7A1基因的表达。另外，为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，还希望能够提供高效、低毒、且稳定性较好的FXR受体激动剂。具体而言，本专利技术的目的在于提供一种新型结构的FXR受体激动剂，其具有很好的药效，为FXR受体激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤提供了可能性。本专利技术的其他目的在于提供上述FXR受体激动剂的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供上述FXR受体激动剂在制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤的药物中的用途。本专利技术人为了实现上述目的持续悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体可有效激动FXR受体，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术涉及下述技术方案：方案1、通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，每个R1独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；R2选自3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羧基C1-6烷氧基；环A和环C分别独立的选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或3-14元环烷基；环B选自8-12元桥环基或8-12元桥杂环基，且当环B为时，环A仅为3-14元杂环基或3-14元环烷基；L选自C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；R4选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；Q选自NH、O或S；m选自0-3的整数；n选自0-3的整数。方案2、如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，每个R1独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-6元单环环烷基或3-6元单环环烷基C1-4烷基；R2选自3-6元单环环烷基、3-6元单环环烷基C1-4烷基、3-6元单环杂环基或3-6元单环杂环基C1-4烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；环A选自6-8元单环芳基、8-12元稠环芳基、6-8元单环杂芳基、8-12元稠环杂芳基、6-8元单环杂环基、8-12元稠环杂环基、6-8元单环环烷基或8-12元稠环环烷基；环B选自8元桥环基或8元桥杂环基，所述桥杂环基中的杂原子选自N、NH、O、S、SO或SO2，且当环B为时，环A仅为6-8元单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，每个R1独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；R2选自3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羧基C1-6烷氧基；环A和环C分别独立的选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或3-14元环烷基；环B选自8-12元桥环基或8-12元桥杂环基，且当环B为时，环A仅为3-14元杂环基或3-14元环烷基；L选自C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；R4选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；Q选自NH、O或S；m选自0-3的整数；n选自0-3的整数。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，每个R1独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-6元单环环烷基或3-6元单环环烷基C1-4烷基；R2选自3-6元单环环烷基、3-6元单环环烷基C1-4烷基、3-6元单环杂环基或3-6元单环杂环基C1-4烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；环A选自6-8元单环芳基、8-12元稠环芳基、6-8元单环杂芳基、8-12元稠环杂芳基、6-8元单环杂环基、8-12元稠环杂环基、6-8元单环环烷基或8-12元稠环环烷基；环B选自8元桥环基或8元桥杂环基，所述桥杂环基中的杂原子选自N、NH、O、S、SO或SO2，且当环B为时，环A仅为6-8元单环杂环基、8-12元稠环杂环基、6-8元单环环烷基或8-12元稠环环烷基；环C选自6-8元单环芳基、5-7元单环杂芳基、5-8元单环杂环基或5-8元单环环烷基；L选自C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；R4选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；Q选自NH、O或S；m选自1-3的整数；n选自1-3的整数。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，环A选自8-10元稠环芳基、8-10元稠环杂芳基、8-10元部分饱和稠环杂环基或8-10元部分饱和稠环环烷基；环B选自8元桥环基或8元桥杂环基，所述桥杂环基中的杂原子任选自N、NH、O、S、SO或SO2，且当环B为时，环A仅为8-10元部分饱和稠环杂环基或8-10元部分饱和稠环环烷基。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，环C选自苯基或5-7元单环杂芳基；L选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CO-、-CH2-SO-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NH-或-CH2-CO-NH-；优选-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-NH-或-CH2-CO-；M1、M2分别独立的选自N、NH、O或S。5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-1)的结构：其中，每个R1独立的选自C1-4烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：史澂空，
申请(专利权)人：海南轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46