一种不对称合成文殊兰类生物碱的方法技术

本发明专利技术涉及一种以不对称催化氢化反应为关键步骤的不对称合成文殊兰类生物碱的方法，该方法通过消旋的取代环己烯酮的不对称催化氢化动力学拆分，简洁、高效地实现了包括(‑)‑crinine，(+)‑epivittatine，(+)‑vittatine，(‑)‑epicrinine等22个文殊兰类生物碱及8个类似物的快速不对称合成。

Asymmetric synthesis of manshurian alkaloids

The present invention relates to a method for asymmetric synthesis of manshulan alkaloids with asymmetric catalytic hydrogenation reaction as the key step. By asymmetric catalytic hydrogenation kinetic resolution of racemic substituted cyclohexanone, the method succinctly and efficiently realizes 22 manshulan alkaloids including ()crinine, (+)epivittatine, (+)epicrinine and eight other categories. Rapid asymmetric synthesis of analogues.

【技术实现步骤摘要】
一种不对称合成文殊兰类生物碱的方法
本专利技术涉及一种以不对称催化氢化反应为关键步骤的不对称合成文殊兰类生物碱的方法，该方法通过消旋的取代环己烯酮的不对称催化氢化动力学拆分，简洁、高效地实现了包括(-)-crinine，(+)-epivittatine，(+)-vittatine，(-)-epicrinine等22个文殊兰类生物碱及8个类似物的快速不对称合成。
技术介绍
文殊兰类生物碱是一类具有亚乙基菲啶骨架结构的石蒜科生物碱，具有抗肿瘤，抗菌、消炎等生物活性。因而，该类具有潜在药用价值的生物碱一直受到学术界和工业界的广泛关注。虽然，有关文殊兰碱的合成的文献报道较多，但往往是合成其消旋体分子。不对称合成的文献报道主要是通过手性起始原料出发得到其光学异构体(Yamada，S.-I.；Tomioka，K.；Koga，K.；TetrahedronLett.，1976，17，57；Tomioka，K.；Koga，K.；Yamada，S.-I.；Chem.Pharm.Bull.，1977，25，2681；Overman，L.E.；Sugai，S.；Helv.Chim.Acta.，1985，68，745；Kita，Y.；Takeda，T.；Gyoten，M.；Tohma，H.；Zenk，M.H.；Eichhorn，J.；J.Org.Chem.，1996，61，5857；Bohno，M.；Imase，H.；Chida，N.；Chem.Commun.，2004，1086；Bohno，M.；Sugie，K.；Imase，H.；Yusof，Y.N.；Oishib，T.；Chida，N.；Tetrahedron，2007，63，6977；Rousseau，G.；Lebeuf，R.；Schenk，K.；Castet，F.；Robert，F.；Landais，Y.；Chem.Eur.J.，2014，20，14771)。采用不对称催化的方法来合成文殊兰碱，仅有一例文献报道(Wei，M.-X.；Wang，C.-T.；Du，J.-Y.；Qu，H.Yin，P.-R.；Bao，X.；Ma，X.-Y.Zhao，X.-H.Zhang，G.-B.；Fan，C.-A.Chem.AsianJ.，2013，8，1966)。总体而言，合成的步骤冗长，合成效率和原子经济性差均比较差，且大多数文殊兰碱仍缺少不对称合成方法。由此，我们发展了一种以消旋取代环己烯酮的不对称催化氢化动力学拆分反应为关键步骤，建立了文殊兰类生物碱的快速、简洁、高效的不对称合成方法。即通过高效手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂(Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.；Zhou，Q.-L.Angew.Chem.，Int.Ed.2011，50，7329；Zhou，Q.-L.；Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.WO2012065571A1；Zhou，Q.-L.；Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.CN102040625B)的不对称催化氢化反应，实现系列消旋取代环己烯酮中碳氧双键(C＝O)的选择性不对称还原，即可得到一系列具有光学活性的文殊兰类生物碱分子及其衍生物；再通过几步简单的转化及分离纯化，进而完成了文殊兰类生物碱家族成员的不对称合成。该文殊兰碱的不对称合成方法的效率和对映选择性很高(高达98％ee的对映选择性)，且反应的条件温和(可在室温和1-100atm的氢化反应条件下进行)，是可适于规模化生产的文殊兰碱的快速合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以不对称催化氢化反应为关键步骤的不对称合成文殊兰类生物碱的方法。本专利技术的消旋的取代环己烯酮的不对称催化氢化方法，其特征在于在手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂以及碱存在的条件下，对消旋环己烯酮进行不对称催化氢化，得到一系列文殊兰类生物碱及其类似物。本专利技术的方法所得到的含有三个手性中心的光学活性环状醇的构型既可以是(3R，10bS，4aR)，(3S，10bS，4aR)-构型，也可以是(3S，10bR，4aS)，(3R，10bR，4aS)-构型。本专利技术的积极效果是：它是一种高效、高对映选择性性、可操作性好、环境友好、以及适合工业生产的新方法。该方法可以简洁高效的完成22个文殊兰类生物碱((-)-crinine，(+)-epivittatine，(+)-vittatine，(-)-epicrinine，(-)/(+)-maritidine，(-)/(+)-epimaritidine，(-)/(+)-8-O-demethylmaritidine，(-)/(+)-siculine，(-)/(+)-powelline，(-)/(+)-epipowelline，(-)-dihydrocrinine，(+)-dihydrovittatine，(-)-dihydroepicrinine，(+)-dihydroepivittatine，(-)-buphanisine，(-)-buphanidrine)及其8个类似物。具体实施方式根据本专利技术，以消旋环己烯酮的不对称催化氢化为关键步骤，实现文殊兰类生物碱的简洁高效合成，可以对具有通式为I环己烯酮进行不对称催化氢化。其催化氢化反应过程是：在有机溶剂中，加入消旋环己烯酮、催化剂、碱，并在1atm压力的氢气氛围中搅拌反应2.5～14小时得到含有三个连续手性中心的光学活性环状醇。在通式I和III中：R1、R2、R3、R4为C1～C20烷基、C1～C20卤代烷基、C2～C20链烯基、C5～C25芳基烷基、C6～C26芳基烯基、-(C1～C8烷基)-OR5、-(C1～C8烷基)-SR6、或-(C1～C8烷基)-NR7R8，其中：R5、R6、R7、R8分别是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R7和R8还可以是4-20个碳原子的环状氨基；所得通式为II的手性醇的构型既可以是(3R，10bS，4aR)构型也可以是(3S，10bR，4aS)构型。所得通式为III的手性醇的构型既可以是(3S，10bS，4aR)构型也可以是(3R，10bR，4aS)构型。本专利技术所述的远端芳基季碳中心的消旋环己烯酮的不对称催化氢化是在具有通式为IV的手性螺环吡啶胺基膦配体与铱金属前体现场络合所得配合物的催化作用下实现的(Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.；Zhou，Q.-L.Angew.Chem.，Int.Ed.2011，50，7329；Zhou，Q.-L.；Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.WO2012065571A1；Zhou，Q.-L.；Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.CN102040625B)。在通式IV中：R1为C1～C8的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；R2、R3、R4、R5为H、C1～C8烷基、苯基、取代苯基、1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术涉及一种以不对称催化氢化反应为关键步骤的不对称合成文殊兰类生物碱的方法。其特征在于通过消旋的取代环己烯酮的不对称催化氢化动力学拆分，使用手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂以及在碱存在的条件下，对消旋环己烯酮进行不对称催化氢化，或者再通过一步简单转化，继而实现一系列文殊兰类生物碱简洁高效合成。

【技术特征摘要】
1.本发明涉及一种以不对称催化氢化反应为关键步骤的不对称合成文殊兰类生物碱的方法。其特征在于通过消旋的取代环己烯酮的不对称催化氢化动力学拆分，使用手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂以及在碱存在的条件下，对消旋环己烯酮进行不对称催化氢化，或者再通过一步简单转化，继而实现一系列文殊兰类生物碱简洁高效合成。2.按照权利要求1所述的消旋环己烯酮的不对称催化氢化的方法，其特征在于通过如下的氢化反应过程：R1、R2、R3、R4为C1～C20烷基、C1～C20卤代烷基、C2～C20链烯基、C5～C25芳基烷基、C6～C26芳基烯基、-(C1～C8烷基)-OR5、-(C1～C8烷基)-SR6、或-(C1～C8烷基)-NR7R8，其中：R5、R6、R7、R8分别是C1～C8烷基、C5～C14芳基烷基或C4～C15芳基，R7和R8还可以是4-20个碳原子的环状氨基；所得通式为II的手性醇的构型既可以是(3R，10bS，4aR)构型也可以是(3S，10bR，4aS)构型。所得通式为III的手性醇的构型既可以是(3S，10bS，4aR)构型也可以是(3R，10bR，4aS)构型。3.按照权利要求1或2所述的消旋环己烯酮的不对称催化氢化的方法，其特征在于所述的手性催化剂是具有通式为IV的手性螺环吡啶胺基膦配体与铱金属前体现场络合所得；其中，R1为C1～C8的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；R2、R3、R4、R5为H、C1～C8烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或C1～C8烷氧基；或R2～R3、R4～R5并为C3～C7脂肪环、芳香环；R2、R3、R4、R5可以相同也可以不同；R6、R7为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8脂肪胺基，n＝0～3；或当n≥2时，两个相邻的R6、R7可...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢建华，周其林，左晓冬，王立新，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12