FXR受体激动剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，R

【技术实现步骤摘要】
FXR受体激动剂
本专利技术涉及FXR受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，含有这些化合物的药物制剂，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体在制备治疗和/或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
FXR受体(法尼醇X受体)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)、羧基末端配体结合区(LBD)、氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)、羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后，FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路，可直接或间接调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。部分天然胆酸类化合物可激动FXR受体，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholicacid，OCA)，于2016年5月份批准原发性胆管性肝硬化适应症，针对非酒精性脂肪肝炎适应症，处于临床III期，该类产品在临床研发期间有皮肤瘙痒等不良反应；另一类是新型分子实体，早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)，虽然具有较强的激动活性，但其对光不稳定且生物利用度较低。另外，Phenex公司研发的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。另有Gilead公司研发的GS-9674和Novartis研发的LJN-452均处于临床II期，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎，结构未知。Tully等人公开了一类FXR激动剂(参见专利申请WO2012087519A1)，并具体公开了化合物30-70。但是，目前依然希望能够开发出高效、低毒、且稳定性较好的新型FXR受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术提供具有新型分子结构的化合物，其可有效激动FXR受体，提升BSEP及SHP基因表达水平，同时有效抑制CYP7A1基因的表达。另外，为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，还希望能够提供高效、低毒、且稳定性较好的FXR受体激动剂。具体而言，本专利技术的目的在于提供一种新型结构的FXR受体激动剂，其具有很好的药效，为FXR受体激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤提供了可能性。本专利技术的其他目的在于提供上述FXR受体激动剂的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供上述FXR受体激动剂在制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤的药物中的用途。本专利技术人为了实现上述目的持续悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体可有效激动FXR受体，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术涉及下述技术方案：方案1、通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，R1选自6-14元芳基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基，其中，每个基团被1-3个P取代；P独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；R2选自3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羧基C1-6烷氧基；环A选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或3-14元环烷基；环B选自6-12元稠环基或6-12元螺环基；L选自C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；R4选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；Q选自NH、O或S；m选自0-3的整数。方案2、如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：环B选自6-12元稠环基或6-12元螺环基，所述稠环基不包括所述螺环基与环A、Q相连接的位点位于螺环基的同一个环上。方案3、如方案1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：环B选自6-12元稠环基或6-12元螺环基，所述稠环基或螺环基与环A、Q相连接的位点位于稠环基或螺环基的同一个环上。方案4、如方案1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，R1选自6-8元单环芳基、5-7元单环杂芳基、5-8元单环杂环基，其中，每个基团被1-3个P取代；每个P独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-6元单环环烷基或3-6元单环环烷基C1-4烷基；R2选自3-6元单环环烷基、3-6元单环环烷基C1-4烷基、3-6元单环杂环基或3-6元单环杂环基C1-4烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，R1选自6-14元芳基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基，其中，每个基团被1-3个P取代；每个P独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；R2选自3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羧基C1-6烷氧基；环A选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或3-14元环烷基；环B选自6-12元稠环基或6-12元螺环基，所述稠环基不包括所述螺环基与环A、Q相连接的位点位于螺环基的同一个环上；L选自C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；R4选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；Q选自NH、O或S；m选自0-3的整数。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，R1选自6-8元单环芳基、5-7元单环杂芳基、5-8元单环杂环基，其中，每个基团被1-3个P取代；每个P独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-6元单环环烷基或3-6元单环环烷基C1-4烷基；R2选自3-6元单环环烷基、3-6元单环环烷基C1-4烷基、3-6元单环杂环基或3-6元单环杂环基C1-4烷基；每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；环A选自6-8元单环芳基、8-12元稠环芳基、6-8元单环杂芳基、8-12元稠环杂芳基、6-8元单环杂环基、8-12元稠环杂环基、6-8元单环环烷基或8-12元稠环环烷基；环B选自6-12元饱和稠杂环基、6-12元部分饱和稠杂环基、6-12元饱和螺杂环基或6-12元部分饱和螺杂环基，所述稠杂环基不包括所述螺杂环与环A、Q相连接的位点位于螺杂环基的同一个环上；所述稠杂环基或螺杂环基中的杂原子选自N、NH、O、S、SO或SO2；L选自C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；R4选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；Q选自NH、O或S；m选自1-3的整数。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，环A选自8-10元稠环芳基、8-10元稠环杂芳基、8-10元部分饱和稠环杂环基或8-10元部分饱和稠环环烷基；环B选自6-10元饱和稠杂环基或7-10元饱和螺杂环基，所述稠杂环基不包括所述螺杂环与环A、Q相连接的位点位于螺环基的同一个环上；所述稠杂环基或螺杂环基含有1-2个N、NH、O、S、SO或SO2；R1选自苯基或5-7元单环杂芳基；L选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CO-、-CH2-SO-、-CH2-CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：方文奎，
申请(专利权)人：海南轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46