一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用。该组合物包含一定有效量索拉非尼和GI‑006。联合用药的剂量仅为单一使用时剂量的五分之一，即对肿瘤株生长的抑制高达90％以上，且显著抑制了这些人源肿瘤周围血管的生成和肿瘤的转移。相应副作用远低于单一用药。因此，一定有效量索拉非尼和GI‑006联合用药对肿瘤治疗具有显著疗效，相比于单一用药有显著的协同和增效作用，是一种高效低毒的抗肿瘤药物组合。

A pharmaceutical composition containing sorafenib and its application

The invention discloses a pharmaceutical composition containing sorafenib and its application. The composition comprises a certain amount of sorafenib and GI 006. The dosage of combined drugs is only one fifth of the dose used alone, which can inhibit the growth of tumors up to 90%, and significantly inhibit the angiogenesis and metastasis of tumors around these human tumors. The corresponding side effects were much lower than that of single drug use. Therefore, a certain effective dose of sorafenib combined with GI 006 has significant curative effect on cancer treatment. Compared with single drug, it has significant synergistic and synergistic effect. It is a combination of highly effective and low toxic anti-cancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用本专利技术是针对2015年12月18日提交的专利技术专利申请《抗肿瘤的谷氨酰胺酶抑制剂和肿瘤血管生成抑制剂药物组合物及其应用》(申请号：201510961345.8)提出的分案申请。
本专利技术属于生物医药
，具体涉及通过联合用药治疗恶性肿瘤，特别涉及索拉非尼和一种新的化合物的协同作用而治疗恶性肿瘤。
技术介绍
恶性肿瘤是导致人类疾病和死亡的重要顽疾之一，它严重危害人类的健康和生命安全。在我国，常发性恶性肿瘤以肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌为主。癌症的传统治疗有手术、放疗、化疗。近年来，随着细胞和分子生物学研究的不断深入，研发用于治疗恶性肿瘤的药物，尤其是筛选高效低毒，专门针对肿瘤细胞特定信号通路或靶位点的药物越来越受到关注，并被认为是最终根治恶性肿瘤的重要方向。正常细胞的癌变总是伴随着核酸和蛋白质合成的显著增加。而核酸和蛋白质的高速合成也是肿瘤细胞快速增长的必要前提。这些肿瘤细胞的大分子合成过程都需要不断提供必需和非必需的氨基酸。作为人体中最丰富的氨基酸的谷氨酰胺，在肿瘤细胞的生长和肿瘤生成过程中起到了至关重要的作用[参见文献：1-3]。而谷氨酰胺酶则是谷氨酰胺新陈代谢的过程中的关键一环。谷氨酰胺酶位于细胞中线粒体的内膜[参见文献：4]，可以催化由谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，谷氨酸在谷氨酸脱氢酶的作用下转变为α-酮戊二酸，以底物的形式进入三羧酸循环，为肿瘤细胞的大分子合成提供新陈代谢的中间体[参见文献：5]。科学研究证明谷氨酰胺酶的高活性和肿瘤细胞的快速生长紧密相关[参见文献：6]。用谷氨酰胺酶的反义(antisense)mRNA去转染艾氏腹水癌细胞，不但它们的生长受到抑制而且形态也发生了变化。用反义mRNA转染的癌细胞，接种到小鼠体内，这样的癌细胞完全失去了产生肿瘤的能力，而这样的小鼠也和健康动物完全一样[参见文献：7]。这些科学发现充分说明了谷氨酰胺酶的活性与肿瘤发生和发展紧密相关。因此，谷氨酰胺酶已成为抗肿瘤疗法中受到人们极大关注的目标蛋白。近年来，一些小分子谷氨酰胺酶抑制剂如二噻二唑类化合物BPTES(Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethylsulfide)[参见文献：8]，杂环类化合物CB-839(2-(pyridin-2-yl)-N-(5-(4-(6-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetamido)pyridazin-3-yl)butyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide)被筛选了出来，并作为潜在的抗肿瘤药物在美国进入了临床实验阶段。但是，迄今为止，在动物实验或临床测试中，这些谷氨酰胺酶小分子抑制剂在单独使用时对肿瘤生长的抑制效果却非常有限。正常细胞的癌变之外，在恶性肿瘤生成过程中，细胞癌变后会在其周围诱导血管形成(即tumorangiogenesis，肿瘤血管生成)，这是肿瘤生长中的关键一环。一方面，肿瘤需要通过这些新生血管为自身提供快速生长所需要的养分，另一方面，肿瘤细胞也能通过这些血管进入循环从而转移扩散。因此，抗肿瘤治疗的关键策略之一就是抑制肿瘤血管生成。现今，抑制肿瘤血管生成的药物有：贝伐单抗(Bevacizumab，商品名：阿瓦斯丁，Avastin，Genentech/Roche)；索拉非尼(Sorafenib，商品名：蕾莎瓦，Nexavar，Bayer)；舒尼替尼(Sunitinib，商品名：索坦，Sutent，Pfizer)；珀玛利度胺(Pomalidomide，商品名：Pomalyst，Celgene)等等。抑制肿瘤血管生成常常是通过使用靶向药物抑制肿瘤血管发育过程中的关键因子，例如血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)来达成。抗VEGF抗体，例如贝伐单抗(Bevacizumab，商品名：阿瓦斯丁，Avastin，Genentech/Roche)就是第一个被FDA批准用于肿瘤临床治疗的抑制肿瘤血管生成的药物。然而，贝伐单抗(以及其它靶向VEGF信号的药物)有明显的副作用，它们本身也并不直接抑制肿瘤细胞的生长。而且临床上大多数病人会产生耐药性[参见文献：9-13]。因此，肿瘤血管生成抑制剂这类药物，如贝伐单抗，索拉非尼，舒尼替尼等，对相当部分病人来说是费用高昂而效果并不显著的。
技术实现思路
本专利技术通过提供一种一定有效量的谷氨酰胺酶抑制剂与肿瘤血管生成抑制剂联合用药，能有效抑制肿瘤细胞的快速生长，肿瘤周围的血管生成和肿瘤的转移，对肿瘤治疗具有显著疗效，所取得的抗肿瘤作用明显优于单一用药，具有显著的协同和增效作用，是一类高效低毒的抗肿瘤药物组合。本专利技术所提供的抗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述谷氨酰胺酶抑制剂如通式(I)所示或其生理上可以接受的盐：其中:R0，R0’独立地选自哒嗪基：或者以下通式：X独立地选自S、O、C；优选为S、C；更优选为S；CH单元的任何氢原子可被烷基取代。Y独立地选自N、O、S，C；优选为N，O；更优选为N；NH或CH单元的任何氢原子可被烷基取代。R1，R2均独立地选自H或R3(CO)：R3独立地选自H，OH，芳基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳氧基，(C1-C6)烷基，O-(C1-C6)烷基，O-(C1-C6)烷基-COOH，O-(C1-C6)烷基-芳基，OCO-(C1-C6)烷基，S-(C1-C6)烷基-芳基，NO2>NH2>NH-(C1-C6)烷基，N((C1-C6)烷基)2，N-(C1-C6)烷基-芳基；其中任何游离羟基可以被酰化，以形成-C(O)R4；优选为芳基，杂芳基，S-(C1-C6)烷基-芳基，N-(C1-C6)烷基-芳基，O-(C1-C6)烷基-芳基；更优选为芳基(苯基)，例如乙苯；R4独立地选自H或取代烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基烷基，杂环基烷基，芳烷基，或杂环的烷氧基。本文所使用的术语“芳基”指其中至少一个环为芳香族的C6-12单环烃环或双环烃环。所述基团的实例包括苯基、萘基和四氢萘基。本文所使用的术语“杂芳基”是指5-6元芳香单环或稠合的8-10元芳香双环，所述单环或双环包含选自氧、氮和硫的1至4个杂原子。这类芳香单环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋吖基(furazanyI)、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这类芳香双环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘唳基(naphthyridinyl)、引哚基、异氮却基、氮杂引哚基(azaindolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。本文所使用的术语“(C1-C6)烷基”是指含1至6个碳原子的直链饱和烃基团或支链饱和经基团。(C1-C6)烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物GI‑006，其特征在于，GI‑006的结构如式(X)所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物GI-006，其特征在于，GI-006的结构如式(X)所示：N2-苯乙基-N5-(1-(5-(苯乙胺)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。2.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，包含一定有效量索拉非尼和权利要求1所述的GI-006。3.如权利要求2所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，其中所述的肿瘤疾病是指包括人类的哺乳动物中发现的肺、白血病、黑色素瘤、肝脏、乳腺、卵巢...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯以琳，袁乐洋，
申请(专利权)人：诺言医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31