一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用技术

一种基于VEGFR‑2抑制剂ABT‑869的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用，烷基二羧酸与1‑(4‑(3‑氨基‑1H‑吲唑‑4‑基)苯基)‑3‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)脲在PyBop的缩合作用下，得到带有单羧酸的中间产物；2)带有单羧酸的中间产物与(2S，4R)‑1‑((S)‑2‑氨基‑3,3‑二甲基丁酰基)‑4‑羟基‑N‑(4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苄基)吡咯烷‑2‑甲酰胺在HATU的缩合作用下，得到蛋白降解靶向嵌合体，本发明专利技术的蛋白降解靶向嵌合体制备方法简单，易于实现，并且收率较高，可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其是用于制备以VEGFR‑2激酶为靶点的抗肿瘤药物。

A Protein Degradation Targeted Chimera Based on the Inhibitor of VEGFR-2 ABT-869 and Its Preparation and Application

A novel protein degradation targeting chimeric based on the inhibitor ABT_869 of VEGFVEGFR_2 inhibitor ABT_869, its preparation method and application, alkyl dicarboxylic acid and 1 (3 amino 1H indazole 4 4 phenyl) phenyl) 3 (3 (2 flufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluoro5 5 5 methylphenyl methyl methylphenyl urea) urea synthesized by PyBop condensation reaction, the(S)2_amino_3,3_ Dimethyl butyryl 4 hydroxy N (4 methylthiazole 5 benzyl) pyrrolidine 2 formamide can be synthesized by condensation of HATU. The preparation method of the protein degradation targeting chimeric system is simple, easy to realize and has high yield, and can be used in the preparation of anti-cancer drugs, especially in the preparation of the target of the vascular growth factor kinase. Point of anti-cancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用
本专利技术涉及一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用。
技术介绍
蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)，对相应的靶标蛋白(如VEGFR-2蛋白)和多肽具有泛素化和降解的功能。靶蛋白配体部分与目标蛋白质结合，E3泛素连接酶配体部分与E3泛素连接酶结合，两部分由linker连接，通过E3泛素连接酶将活化的泛素转移至目标蛋白上，实现了对目标蛋白的选择性泛素化，最终泛素化的目标蛋白被蛋白酶体识别并降解。具体来说，蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)泛素化并降解靶标蛋白和多肽涉及到一种生物体内的蛋白质降解途径，即泛素-蛋白酶体系统。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。泛素-蛋白酶体系统降解蛋白过程是：有三个酶参与了靶蛋白的泛素化。即E1：泛素激活酶；E2：泛素结合酶；E3：泛素连接酶。首先E1将泛素活化，而后将泛素传递给E2，在E3的作用下，泛素分子被转移到靶标蛋白上，实现了蛋白的泛素化。最终被蛋白酶体识别并降解为长度一定的肽段。利用蛋白降解靶向嵌合体可以治疗各种疾病，其方式与传统小分子化合物完全不同。蛋白降解靶向嵌合体通过识别并泛素化靶标蛋白，随后通过蛋白酶体降解，从而能够选择性的降低患者细胞中靶标蛋白的水平，以治疗一些疾病。血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor)是由VEGF基因表达的膜蛋白，属于酪氨酸家族蛋白，是与恶性肿瘤密切相关的大分子蛋白。血管内皮生长因子及其受体在一系列肿瘤细胞中都有过表达，该受体家族包括三个亚型：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGFR-2主要参与血管内皮细胞的增殖，在癌细胞中分布也最广泛。一系列的研究证实它可以作为有效的药物靶标。从2008年开始，相继报道了E3泛素连接酶MDM2(mousedoubleminute2homologue),clAP1(cellulrinhibitorofapoptosis),CRBN(cereblon)和VHL(vonHippel-Lindau)的配体与蛋白配体所构成的小分子PROTACs，其中一个效果比较优秀的E3泛素连接酶配体是VHL(vonHippel-Lindau)配体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：其中，n为1-20之间的整数。本专利技术进一步的改进在于，n为3、8或12。一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括以下步骤：1)烷基二羧酸与1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲在PyBop的缩合作用下，得到带有单羧酸的中间产物；2)带有单羧酸的中间产物与(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺在HATU的缩合作用下，得到基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：其中，n为1-20之间的整数。本专利技术进一步的改进在于，所述步骤1)的具体过程为：将烷基二羧酸与PyBop溶于二氯甲烷中，滴加三乙胺，搅拌均匀后，加入1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，室温搅拌12h后进行处理，得到带有单羧酸的中间产物。本专利技术进一步的改进在于，将庚二酸3.99mmol与PyBop3.19mmol溶于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺4.79mmol，搅拌均匀后，加入1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲0.799mmol，室温搅拌12h后进行处理，得到带有单羧酸的中间产物。本专利技术进一步的改进在于，所述步骤2)的具体过程为：将步骤1)得到的带有单羧酸的中间产物溶于二氯甲烷中，加入(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，冰浴下搅拌均匀，然后逐滴加入DIPEA，搅拌均匀，加入HATU，25℃下搅拌12h，反应结束后进行处理，得到基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体。本专利技术进一步的改进在于，将7-(3-氨基-4-(4-(3-(2-氟-5-甲基苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-7-氧代庚酸0.193mmol溶于20mL二氯甲烷中，加入(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺0.193mmol，冰浴下搅拌均匀，然后逐滴加入DIPEA0.773mmol，搅拌均匀，加入HATU0.29mmol，25℃下搅拌12h后进行处理，得到基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体。一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。本专利技术进一步的改进在于，基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术通过使用烷基二羧酸将联苯脲类VEGFR-2蛋白抑制剂和E3泛素连接酶复合体中vonRippel-Lindau(VHL)蛋白配体连接获得蛋白降解靶向嵌合体。该蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)能够选择性诱导VEGFR-2蛋白的降解。本专利技术的蛋白降解靶向嵌合体制备方法简单，易于实现，并且收率较高。本专利技术中的小分子蛋白降解靶向嵌合体可以对VEGFR-2蛋白进行泛素化标记，诱导蛋白降解，抗肿瘤效果优于VEGFR-2蛋白抑制剂。抑制VEGFR-2蛋白往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用；而诱导蛋白降解只需要少量的化合物，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用小分子蛋白降解靶向嵌合体可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。本专利技术的蛋白降解靶向嵌合体在体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其用于制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物。附图说明图1为本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的小分子蛋白降解靶向嵌合体的合成路线图；其中，化合物1为1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，化合物2为烷基二羧酸，化合物3为带有单羧酸的中间产物，化合物4为(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，化合物(X)为具有抗肿瘤活性的小分子蛋白降解靶向嵌合体。图中标注的具体为：a.PyBop,TEA,CH2Cl2,rt；b.HATU,DIPEA,CH2Cl2,rt。具体实施方式下面结合附图和具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于VEGFR‑2抑制剂ABT‑869的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，结构式如下：其中，n为1-20之间的整数。2.根据权利要求1所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，n为3、8或12。3.一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)烷基二羧酸与1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲在PyBop的缩合作用下，得到带有单羧酸的中间产物；2)带有单羧酸的中间产物与(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺在HATU的缩合作用下，得到基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：其中，n为1-20之间的整数。4.根据权利要求3所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：将烷基二羧酸与PyBop溶于二氯甲烷中，滴加三乙胺，搅拌均匀后，加入1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，室温搅拌12h后进行处理，得到带有单羧酸的中间产物。5.根据权利要求4所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，将庚二酸3.99mmol与PyBop3.19mmol溶于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺4.79mmol，搅拌均匀后，加入1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲0.799mmol，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，卢闻，王嗣岑，潘晓艳，贺浪冲，李传圣，司茹，张晴晴，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61