The invention provides an improved composition for adoptive cell therapy of cancer. The invention generally provides an improved carrier for producing T cell therapy and a method for its use. More specifically, the present invention provides rescue CAR, dimerizable rescue receptors and their use in the treatment, prevention or improvement of cancer, as well as in recurrent or refractory cancers in specific preferred embodiments. In various embodiments, rescue chimeric antigen receptors (CARs) are provided, which include: extracellular antigen binding domains; polymerization domains; transmembrane domains; one or more intracellular costimulatory signal transduction domains; and/or primary signal transduction domains.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】救助嵌合抗原受体系统相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年6月29日提交的美国临时申请第62/356,335号和2016年4月14日提交的美国临时申请第62/322,634号的益处，所述申请中的每一个以全文引用的方式并入本文中。关于序列表的陈述以文本格式代替纸本拷贝提供与本申请相关的序列表，并且在此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称为BLBD_068_02WO_ST25.txt。文本文件为42KB，创建于2017年4月14日，并与说明书的提交同时，经由EFS网电子提交。
本专利技术涉及用于治疗癌症的改善的组合物和方法。更明确地说，本专利技术涉及细胞免疫疗法组合物和使用所述细胞免疫疗法组合物治疗癌症的方法。
技术介绍
癌症为全世界范围内重大的健康问题。基于2008-2010的速率，40.76％当今出生的男性和女性将在其一生的某个时间诊断患有某种形式的癌症。相比于女性的15.30％，20.37％的男性将在其50岁与70岁之间罹患癌症。在2010年1月1日，美国约有13,027,914名具有癌症病史的男性和女性存活-...
【技术保护点】
1.一种救助嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor；CAR)，其包含：a)胞外抗原结合域；b)多聚化域；b)跨膜域；c)一个或多个胞内共刺激信号传导域；和/或d)初级信号传导域。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.14 US 62/322,634;2016.06.29 US 62/356,3351.一种救助嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor；CAR)，其包含：a)胞外抗原结合域；b)多聚化域；b)跨膜域；c)一个或多个胞内共刺激信号传导域；和/或d)初级信号传导域。2.一种救助嵌合抗原受体(CAR)，其包含：a)胞外抗原结合域；b)跨膜域；b)多聚化域；c)一个或多个胞内共刺激信号传导域；和/或d)初级信号传导域。3.根据权利要求1或权利要求2所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域包含抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求3所述的救助CAR，其中所述抗体或抗原结合片段选自由以下组成的组：CamelIg、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、F(ab)'3片段、Fv、单链Fv抗体(“scFv”)、双scFv、(scFv)2、微型抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、二硫化物稳定的Fv蛋白(“dsFv”)和单域抗体(sdAb，纳米抗体)。5.根据权利要求3或权利要求4所述的救助CAR，其中所述抗体或抗原结合片段为scFv。6.根据权利要求1到5中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合选自由以下组成的组的抗原：α叶酸受体、5T4、αvβ6整合素、BCMA、B7-H3、B7-H6、CAIX、CD16、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、包括ErbB2(HER2)的EGFR家族、EGFRvIII、EGP2、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎儿AchR、FRα、GD2、GD3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)、HLA-A1+MAGE1、HLA-A2+MAGE1、HLA-A3+MAGE1、HLA-A1+NY-ESO-1、HLA-A2+NY-ESO-1、HLA-A3+NY-ESO-1、IL-11Rα、IL-13Rα2、Lambda、Lewis-Y、Kappa、间皮素、Muc1、Muc16、NCAM、NKG2D配体、NY-ESO-1、PRAME、PSCA、PSMA、ROR1、SSX、存活素、TAG72、TEMs、VEGFR2和WT-1。7.根据权利要求1到6中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合选自由以下组成的组的抗原：BCMA、CD19、CSPG4、PSCA、ROR1和TAG72。8.根据权利要求1到6中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合选自由以下组成的组的抗原：BCMA、CD19、CD20、CD22、CD23、CD33、CD37、CD52、CD80和HLA-DR。9.根据权利要求1到7中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合BCMA或CD19。10.根据权利要求1到5中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合在癌细胞上表达的抗原。11.根据权利要求1到5中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合在实体癌细胞上表达的抗原。12.根据权利要求1到5中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合在液体癌细胞上表达的抗原。13.根据权利要求1到5中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合在恶性B细胞上表达的抗原。14.根据权利要求1到5中任一项所述的救助CAR，其中所述胞外抗原结合域结合在恶性浆细胞上表达的抗原。15.根据权利要求1到14中任一项所述的救助CAR，其中所述多聚化域选自由以下组成的组：FKBP多肽、FRB多肽、钙调神经磷酸酶多肽、亲环素多肽、细菌性DHFR多肽、PYL1多肽、ABI1多肽、GIB1多肽、GAI多肽和其变异体。16.根据权利要求1到15中任一项所述的救助CAR，其中所述多聚化域选自由以下组成的组：FKBP多肽、FRB多肽和其变异体。17.根据权利要求1到16中任一项所述的救助CAR，其中所述多聚化域选自由以下组成的组：FKBP12多肽和FRBT2098L多肽。18.根据权利要求1到17中任一项所述的救助CAR，其中所述跨膜域从选自由以下组成的组的多肽分离：T细胞受体的α或β链、CDδ、CD3ε、CDγ、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD27、CD28、CD33、CD37、CD45、CD64、CD71、CD80、CD86、CD134、CD137、CD152、CD154、AMN和PD1。19.根据权利要求1到18中任一项所述的救助CAR，其中所述跨膜域从选自由以下组成的组的多肽分离：CD8α；CD4、CD45、PD1和CD152。20.根据权利要求1到19中任一项所述的救助CAR，其中所述跨膜域从CD8α分离。21.根据权利要求1到20中任一项所述的救助CAR，其中所述一个或多个共刺激信号传导域和/或初级信号传导域包含免疫受体酪氨酸活化基元(immunoreceptortyrosineactivationmotif；ITAM)。22.根据权利要求1到21中任一项所述的救助CAR，其中所述一个或多个共刺激信号传导域从选自由以下组成的组的共刺激分子分离：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、CARD11、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C、SLP76、TRIM和ZAP70。23.根据权利要求1到22中任一项所述的救助CAR，其中所述一个或多个共刺激信号传导域从选自由以下组成的组的共刺激分子分离：CD28、CD134、CD137和CD278。24.根据权利要求1到23中任一项所述的救助CAR，其中所述一个或多个共刺激信号传导域从CD137分离。25.根据权利要求1到24中任一项所述的救助CAR，其中所述初级信号传导域从选自由以下组成的组的多肽分离：FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b和CD66d。26.根据权利要求1到25中任一项所述的救助CAR，其中所述初级信号传导域从CD3ζ分离。27.根据权利要求1到26中任一项所述的救助CAR，其进一步包含铰链区多肽。28.根据权利要求27所述的救助CAR，其中所述铰链区多肽包含CD8α的铰链区。29.根据权利要求1到28中任一项所述的救助CAR，其进一步包含间隔区。30.根据权利要求1到29中任一项所述的救助CAR，其进一步包含信号肽。31.根据权利要求30所述的救助CAR，其中所述信号肽包含IgG1重链信号多肽、CD8α信号多肽或人类GM-CSF受体α信号多肽。32.一种救助CAR，其包含信号肽、抗BCMAscFv、连接子、FRB(T82L)多聚化域、CD8α铰链和跨膜域、4-1BB共刺激域和CD3ζ初级信号传导域。33.一种救助CAR，其包含阐述于SEQIDNO：2中的氨基酸序列。34.一种可二聚救助受体，其包含：a)抗原结合域；和b)多聚化域。35.一种可二聚救助受体，其包含：a)抗原结合域；b)多聚化域；和c)锚定域。36.一种可二聚救助受体，其基本上由以下组成：a)抗原结合域；b)连接子；和c)多聚化域。37.一种可二聚救助受体，其基本上由以下组成：a)信号肽；b)抗原结合域；c)连接子；和d)多聚化域。38.一种可二聚救助受体，其基本上由以下组成：a)抗原结合域；b)连接子；c)多聚化域；d)铰链域；和e)锚定域。39.一种可二聚救助受体，其基本上由以下组成：a)信号肽；b)抗原结合域；c)连接子；d)多聚化域；e)铰链域；和f)锚定域。40.根据权利要求34到39中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域包含抗体或其抗原结合片段。41.根据权利要求40所述的可二聚救助受体，其中所述抗体或抗原结合片段选自由以下组成的组：CamelIg、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、F(ab)'3片段、Fv、单链Fv抗体(“scFv”)、双scFv、(scFv)2、微型抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、二硫化物稳定的Fv蛋白(“dsFv”)和单域抗体(sdAb，纳米抗体)。42.根据权利要求40或权利要求41所述的可二聚救助受体，其中所述抗体或抗原结合片段为scFv。43.根据权利要求34到42中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合选自由以下组成的组的抗原：α叶酸受体、5T4、αvβ6整合素、BCMA、B7-H3、B7-H6、CAIX、CD16、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、包括ErbB2(HER2)的EGFR家族、EGFRvIII、EGP2、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎儿AchR、FRα、GD2、GD3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)、HLA-A1+MAGE1、HLA-A2+MAGE1、HLA-A3+MAGE1、HLA-A1+NY-ESO-1、HLA-A2+NY-ESO-1、HLA-A3+NY-ESO-1、IL-11Rα、IL-13Rα2、Lambda、Lewis-Y、Kappa、间皮素、Muc1、Muc16、NCAM、NKG2D配体、NY-ESO-1、PRAME、PSCA、PSMA、ROR1、SSX、存活素、TAG72、TEMs、VEGFR2和WT-1。44.根据权利要求34到43中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合选自由以下组成的组的抗原：BCMA、CD19、CSPG4、PSCA、ROR1和TAG72。45.根据权利要求34到44中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合选自由以下组成的组的抗原：BCMA、CD19、CD20、CD22、CD23、CD33、CD37、CD52、CD80和HLA-DR。46.根据权利要求34到45中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合BCMA或CD19。47.根据权利要求34到46中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合在癌细胞上表达的抗原。48.根据权利要求34到47中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合在实体癌细胞上表达的抗原。49.根据权利要求34到48中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合在液体癌细胞上表达的抗原。50.根据权利要求34到49中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合在恶性B细胞上表达的抗原。51.根据权利要求34到47中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述抗原结合域结合在恶性浆细胞上表达的抗原。52.根据权利要求34到51中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述多聚化域选自由以下组成的组：FKBP多肽、FRB多肽、钙调神经磷酸酶多肽、亲环素多肽、细菌性DHFR多肽、PYL1多肽、ABI1多肽、GIB1多肽、GAI多肽和其变异体。53.根据权利要求34到52中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述多聚化域选自由以下组成的组：FKBP多肽、FRB多肽和其变异体。54.根据权利要求34到53中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述多聚化域选自由以下组成的组：FKBP12多肽和FRBT2098L多肽。55.根据权利要求36到54中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述铰链域选自基本上由以下组成的组：CD4铰链、CD8α铰链、PD-1铰链和CD152铰链。56.根据权利要求36到55中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述锚定域选自由以下组成的组：GPI分子和跨膜域。57.根据权利要求36到56中任一项所述的可二聚救助受体，其中所述锚定域包含选自由以下组成的组的多肽的跨膜区：T细胞受体的α或β链、CDδ、CD3ε、CDγ、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD27、CD28、CD33、CD37、CD45、CD64、CD71、CD80、CD86、CD134、CD137、CD152、CD154、AMN和PD1。58.一种可二聚救助受体，其包含信号肽、抗CD19scFv、连接子和FKBP12多聚化域。59.一种可二聚救助受体，其包含信号肽、抗CD19scFv、连接子和与桥接因子结合的FKBP12多聚化域。60.一种可二聚救助受体，其包含阐述于SEQIDNO:3-5中的任一种中的多肽序列。61.一种可二聚救助受体，其包含与桥接因子结合的阐述于SEQIDNO:3-5中的任一种中的多肽序列。62.一种多核苷酸，其编码根据权利要求1到33中任一项所述的救助CAR。63.一种多核苷酸，其编码根据权利要求34到61中任一项所述的可二聚救助受体。64.一种载体，其编码根据权利要求62或权利要求63所述的多核苷酸。65.根据权利要求64所述的载体，其中所述载体为表达载体。66.根据权利要求64或权利要求65所述的载体，其中所述载体为游离型载体。67.根据权利要求64到66中任一项所述的载体，其中所述载体为病毒载体。68.根据权利要求64到67中任一项所述的载体，其中所述载体为逆转录病毒载体。69.根据权利要求64到68中任一项所述的载体，其中所述载体为慢病毒载体。70.根据权利要求69所述的载体，其中所述慢病毒载体选自基本上由以下组成的组：人类免疫缺陷病毒1(humanimmunodeficiencyvirus1；HIV-1)；人类免疫缺陷病毒2(humanimmunodeficiencyvirus2；HIV-2)、维斯纳-梅迪病毒(visna-maedivirus；VMV)病毒；山羊关节炎-脑炎病毒(caprinearthritis-encephalitisvirus；CAEV)；马传染性贫血病毒(equineinfectiousanemiavirus；EIAV)；猫免疫缺陷病毒(felineimmunodeficiencyvirus；FIV)；牛免疫缺陷病毒(bovineimmunedeficiencyvirus；BIV)；和猿猴免疫缺陷病毒(simianimmunodeficiencyvirus；SIV)。71.根据权利要求64到70中任一项所述的载体，其包含左(5')逆转录病毒LTR、Psi(Ψ)包装信号、中央多嘌呤段/DNA瓣(cPPT/FLAP)、逆转录病毒导出元件；可操作地连接于根据权利要求62或权利要求63所述的多核苷酸的启动子；和右(3')逆转录病毒LTR。72.根据权利要求71所述的载体，其中所述5'LTR的所述启动子被异源启动子置换。73.根据权利要求72所述的载体，其中所述异源启动子为巨细胞病毒(CMV)启动子、劳氏肉瘤病毒(RSV)启动子或猿猴病毒40(SV40)启动子。74.根据权利要求71所述的载体，其中所述3'LTR为自我失活(SIN)LTR。75.一种细胞，其包含根据权利要求1到33中任一项所述的救助CAR、根据权利要求34...
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