NKG2D DARIC受体制造技术

本公开提供了用于靶向NKG2D配体的过继性T细胞疗法的经过改进的组合物，所述过继性T细胞疗法用于治疗、预防癌症、传染病、自身免疫性疾病、炎性疾病和免疫缺陷或与其相关的病状或改善其至少一种症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NKG2DDARIC受体相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年9月13日提交的美国临时申请第62/730,926号和于2017年12月14日提交的62/598,902的权益，所述美国临时申请中的每一个都以全文引用的方式并入本文中。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并且在此通过引用并入本说明书中。包含序列表的文本文件的名称为BLBD_091_02WO_ST25.txt。所述文本文件为50KB，于2018年12月13日创建并且在提交本说明书的同时通过EFS-Web以电子方式提交。
本公开涉及经过改进的过继性细胞疗法。更具体地说，本公开涉及经过改进的化学调节的信号传导分子、细胞以及使用其的方法，所述方法用于调节在过继性免疫疗法期间的细胞信号起始和下游应答的空间和时间控制。
技术介绍
全球受癌症困扰的人数在1975年到2000年间翻了一番。癌症是全球发病率和死亡率的第二大原因，其中在2012年，新发病例约为1410万，癌症相关死亡人数达820万。最常见的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非天然细胞，其包括：/n(a)第一多肽，所述第一多肽包括：FKBP-雷帕霉素结合(FRB)多聚化结构域多肽或其变体；CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；CD137共刺激结构域；和/或CD3ζ初级信号传导结构域；以及/n(b)第二多肽，所述第二多肽包括：NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段；FK506结合蛋白(FKBP)多聚化结构域多肽或其变体；以及CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；/n其中桥接因子促进在非天然细胞表面上形成多肽复合物，其中所述桥接因子与所述第一多肽和所述第二多肽的多聚化结构域缔合并且被安置在所述多...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171214 US 62/598,902;20180913 US 62/730,9261.一种非天然细胞，其包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括：FKBP-雷帕霉素结合(FRB)多聚化结构域多肽或其变体；CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；CD137共刺激结构域；和/或CD3ζ初级信号传导结构域；以及
(b)第二多肽，所述第二多肽包括：NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段；FK506结合蛋白(FKBP)多聚化结构域多肽或其变体；以及CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；
其中桥接因子促进在非天然细胞表面上形成多肽复合物，其中所述桥接因子与所述第一多肽和所述第二多肽的多聚化结构域缔合并且被安置在所述多聚化结构域之间。


2.一种非天然细胞，其包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括：FK506结合蛋白(FKBP)多聚化结构域多肽或其变体；CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；CD137共刺激结构域；和/或CD3ζ初级信号传导结构域；以及
(b)第二多肽，所述第二多肽包括：NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段；FKBP-雷帕霉素结合(FRB)多聚化结构域多肽或其变体；以及CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；
其中桥接因子促进在非天然细胞表面上形成多肽复合物，其中所述桥接因子与所述第一多肽和所述第二多肽的多聚化结构域缔合并且被安置在所述多聚化结构域之间。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的非天然细胞，其中所述细胞是造血细胞。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是T细胞。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是CD3+、CD4+和/或CD8+细胞。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是免疫效应细胞。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或辅助T细胞。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是自然杀伤(NK)细胞或自然杀伤T(NKT)细胞。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞的来源是外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织或肿瘤。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的非天然细胞，其中所述FKBP多聚化结构域是FKBP12。


11.根据权利要求1至9中任一项所述的非天然细胞，其中所述FRB多肽是FRBT2098L。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的非天然细胞，其中所述桥接因子选自由以下组成的组：AP21967、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、诺氟莫司(novolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、他克莫司(tacrolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、乌米莫司(umirolimus)和佐他莫司(zotarolimus)。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的非天然细胞，其中所述第一多肽包括CD8α跨膜结构域；CD137共刺激结构域；以及CD3ζ初级信号传导结构域。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的非天然细胞，其中所述第二多肽包括CD4跨膜结构域。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的非天然细胞，其中所述第二多肽包括共刺激结构域。


16.根据权利要求15所述的非天然细胞，其中所述第二多肽的所述共刺激结构域选自共刺激分子，所述共刺激分子选自由以下组成的组：Toll样受体1(TLR1)、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、半胱天冬酶募集结构域家族成员11(CARD11)、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD94、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD278(ICOS)、DNAX活化蛋白10(DAP10)、用于活化T细胞家族成员1的接头(LAT)、含SH2结构域的76kD白细胞蛋白(SLP76)、T细胞受体相关的跨膜衔接子1(TRAT1)、TNFR2、TNFRS14、TNFRS18、TNRFS25和T细胞受体相关的蛋白激酶70的ζ链(ZAP70)。


17.根据权利要求15或权利要求16所述的非天然细胞，其中所述第二多肽的所述共刺激结构域是从OX40或TNFR2中分离的共刺激结构域。


18.根据权利要求1所述的非天然细胞，其中所述第一多肽包括SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列。


19.根据权利要求1所述的非天然细胞，其中所述第二多肽包括SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列。


20.根据权利要求1所述的非天然细胞，其中所述第二多肽包括SEQIDNO:6或SEQIDNO:7中所示的氨基酸序列。


21.一种非天然细胞，其包括多肽复合物，所述多肽复合物包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括：FRB多聚化结构域多肽或其变体；CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；CD137共刺激结构域；和/或CD3ζ初级信号传导结构域；以及
(b)第二多肽，所述第二多肽包括：信号肽、NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段；以及FKBP多聚化结构域多肽或其变体；
其中桥接因子促进在非天然细胞表面上形成多肽复合物，其中所述桥接因子与所述第一多肽和所述第二多肽的多聚化结构域缔合并且被安置在所述多聚化结构域之间。


22.一种非天然细胞，其包括多肽复合物，所述多肽复合物包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括：FKBP多聚化结构域多肽或其变体；CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；CD137共刺激结构域；和/或CD3ζ初级信号传导结构域；以及
(b)第二多肽，所述第二多肽包括：信号肽、NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段；以及FRB多聚化结构域多肽或其变体；
其中桥接因子促进在非天然细胞表面上形成多肽复合物，其中所述桥接因子与所述第一多肽和所述第二多肽的多聚化结构域缔合并且被安置在所述多聚化结构域之间。


23.根据权利要求21或权利要求22所述的非天然细胞，其中所述细胞是造血细胞。


24.根据权利要求21至23中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是T细胞。


25.根据权利要求21至24中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是CD3+、CD4+和/或CD8+细胞。


26.根据权利要求21至25中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是免疫效应细胞。


27.根据权利要求21至26中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或辅助T细胞。


28.根据权利要求21至26中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞是自然杀伤(NK)细胞或自然杀伤T(NKT)细胞。


29.根据权利要求21至28中任一项所述的非天然细胞，其中所述细胞的来源是外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织或肿瘤。


30.根据权利要求21至29中任一项所述的非天然细胞，其中所述FKBP多聚化结构域是FKBP12。


31.根据权利要求21至29中任一项所述的非天然细胞，其中所述FRB多肽是FRBT2098L。


32.根据权利要求21至31中任一项所述的非天然细胞，其中所述桥接因子选自由以下组成的组：AP21967、西罗莫司、依维莫司、诺氟莫司、吡美莫司、地磷莫司、他克莫司、替西罗莫司、乌米莫司和佐他莫司。


33.根据权利要求21至32中任一项所述的非天然细胞，其中所述第一多肽包括CD8α跨膜结构域；CD137共刺激结构域；以及CD3ζ初级信号传导结构域。


34.根据权利要求21至33中任一项所述的非天然细胞，其中所述NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段包括SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列。


35.一种融合多肽，其包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括：FRB多聚化结构域多肽或其变体；CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；CD137共刺激结构域；和/或CD3ζ初级信号传导结构域；
(b)多肽裂解信号；以及
(c)第二多肽，所述第二多肽包括：NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段；FKBP多聚化结构域多肽或其变体；以及CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域。


36.一种融合多肽，其包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括：FK506结合蛋白(FKBP)多聚化结构域多肽或其变体；CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域；CD137共刺激结构域；和/或CD3ζ初级信号传导结构域；
(b)多肽裂解信号；以及
(c)第二多肽，所述第二多肽包括：NKG2D受体或其NKG2D配体结合片段；FKBP-雷帕霉素结合(FRB)多聚化结构域多肽或其变体；以及CD4跨膜结构域、CD8α跨膜结构域或无羊膜蛋白(AMN)跨膜结构域。


37.根据权利要求35或权利要求36所述的融合多肽，其中所述FKBP多聚化结构域是FKBP12。


38.根据权利要求35至权利要求37中任一项所述的融合多肽，其中所述FRB多肽是FRBT2098L。


39.根据权利要求35至权利要求38中任一项所述的融合多肽，其中所述第一多肽包括CD8α跨膜结构域；CD137共刺激结构域；以及CD3ζ初级信号传导结构域。


40.根据权利要求35至权利要求39中任一项所述的融合多肽，其中所述第二多肽包括CD4跨膜结构域。


41.根据权利要求35至40中任一项所述的融合多肽，其中所述第二多肽包括共刺激结构域。


42.根据权利要求41所述的融合多肽，其中所述第二多肽的所述共刺激结构域选自共刺激分子，所述共刺激分子选自由以下组成的组：Toll样受体1(TLR1)、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、半胱天冬酶募集结构域家族成员11(CARD11)、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD94、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD278(ICOS)、DNAX活化蛋白10(DAP10)、用于活化T细胞家族成员1的接头(LAT)、含SH2结构域的76kD白细胞蛋白(SLP76)、T细胞受体相关的跨膜衔接子1(TRAT1)、TNFR2、TNFRS14、TNFRS18、TNRFS25和T细胞受体相关的蛋白激酶70的ζ链(ZAP70)。


43.根据权利要求41或权利要求42所述的融合多肽，其中所述第二多肽的所述共刺激结构域是从OX40或TNFR2中分离的共刺激结构域。


44.根据权利要求35所述的融合多肽，其中所述第一多肽包括SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列。


45.根据权利要求35所述的融合多肽，其中所述第二多肽包括SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列。


46.根据权利要求35所述的融合多肽，其中所述第二多肽包括SEQIDNO:6或SEQIDNO:7中所示的氨基酸序列。


47.根据权利要求35所述的融合多肽，其中所述融合多肽包括SEQIDNO:5、8和10中的任一个所示的序列。

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【专利技术属性】
技术研发人员：梁炜亨，乔丹·贾儒尔，
申请(专利权)人：蓝鸟生物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US