具有抑制结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有抑制结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类衍生物及其制备方法，特别是具有抑制复制性和非复制性结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类衍生物及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及式(I)所示的化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中各变量如说明书所述。还涉及本发明专利技术化合物的制备方法、包含本发明专利技术化合物的药物组合物、以及本发明专利技术化合物在制备抗结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。

Novel diphenylmethyl compounds with inhibitory activity against Mycobacterium tuberculosis

The present invention relates to novel diphenylmethyl derivatives with inhibiting activity of Mycobacterium tuberculosis and their preparation methods, in particular novel diphenylmethyl derivatives with inhibiting activity of replicative and non-replicative Mycobacterium tuberculosis and their preparation methods. Specifically, the present invention relates to a compound shown in formula (I) or all its possible isomers, prodrugs, medicinal salts, solvent compounds or hydrates, with variables as described in the specification. The invention also relates to the preparation method of the compound of the invention, the pharmaceutical composition containing the compound of the invention, and the application of the compound of the invention in the preparation of drugs against diseases caused by Mycobacterium tuberculosis infection.

【技术实现步骤摘要】
具有抑制结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类化合物
本专利技术涉及具有抑制结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类衍生物及其制备方法，特别是具有抑制复制性和非复制性结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类衍生物及其制备方法，以及所述化合物以单一或组合物形式在制备抗结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
技术介绍
结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(MycobacteriumTuberculosis,Mtb)引起的人类所患历史最长、殃及面最广的致死传染性疾病之一，至今仍严重影响人类的健康。1993年，世界卫生组织(WHO)宣布“全球结核病紧急状态”，并确定每年的3月24日为“世界防治结核病日”。1998年，世界卫生组织又重申遏制TB的行动刻不容缓。目前，全球超过1/4的人口已经感染了Mtb，每年至少有200万人死于TB。结核的耐药性及潜伏性是治疗结核病时遇到的重大挑战。统计表明，每年多重耐药性结核(MDR-TB)的新增病例为60万，而感染广泛耐药性结核(XDR-TB)的人群治疗更为复杂。潜伏性结核(LatentTB)被认为是目前治疗周期长的另一个主要原因。结核杆菌有复制性(replicatingMtb)和非复制性结核杆菌(nonreplicatingMtb)两种，目前的观点认为后者是TB复发及治疗周期长达6-9个月的主因。结核病治疗有用药周期长、用药种类多的特点，抗结核药物与其他药物(如治疗艾滋病AIDs及其他慢性综合征药物)的合用药也需要特别关注。迄今为止，治疗结核病的主要策略仍然是化学药物治疗。临床上使用的一线抗TB药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。临床上对药物敏感性TB的治疗方案是每天口服以上四种药物治疗2个月，再每天口服异烟肼和利福平治疗4个月。而MDR-TB是指对异烟肼和利福平耐药，感染后需要与二线药物联合用药，治疗周期则延长至2年，治愈率约50％-70％。XDR-TB是指不仅对一线药物中的异烟肼和利福平耐药，而且也对二线药物中至少一种氟喹诺酮类药物和至少一种可注射的抗TB药物耐药。由于不同病人的药物耐药性及免疫耐受性不同，导致治疗XDR-TB的死亡率非常高。而治疗TB与AIDs合并感染的人群则面临着更大的挑战，原因是HIV患者的免疫力低下，大大降低了药物的效力。目前，约50％的AIDs死于Mtb的联合感染。结核分枝杆菌为需氧型细菌，生长温度为37℃，最适生长pH值是6.8-7.2。当菌内pH值(intrabacterialpH，pHIB)低于5.5，结核分枝杆菌的复制会严重受抑。然而结核分枝杆菌能够抵抗宿主巨噬细胞内的酸性环境，保持其pHIB稳态，进入非复制状态并持久存留。一旦获得适应的环境，如免疫受损，该持留结核分枝杆菌便会发展为复制性结核分枝杆菌。机体感染结核分枝杆菌后，吞噬小体(phagosome)将结核分枝杆菌进行吞噬。而结核分枝杆菌一般可以通过抑制吞噬小体成熟及吞噬小体与溶酶体的融合，存活于相对温和pH(6.2)环境中。但当特异性免疫系统被激活后，T-细胞则释放出γ-干扰素(INF-γ)，INF-γ进而促进phagosome成熟，并进一步促进吞噬小体与溶酶体融合为吞噬溶酶体，噬溶酶体膜上与H+主动转运有关的V-ATPase蛋白使其膜内的pH值降低至4.5-5.0，大大增强了吞噬溶酶体内酸性环境，导致H+有强烈地向Mtb内扩散的倾向，进而降低Mtb体内的pH值，抑制Mtb的复制活性。此外，也有解释为，大量的H+可以支持和协同巨噬细胞内的其他抗菌机制，例如H+还会进一步活化活性氮中间体(RNI)及活性氧中间体(ROI)、游离脂肪酸、泛素衍生的肽类及溶酶体水解酶的活性等。而Mtb为了对抗和耐受这种酸性环境，其自身形成了一定的防护体系来保持pHIB稳态，进而得以潜伏下来。目前认为，参与Mtb的pHIB稳态作用的主要有外层的膜蛋白(OmpATb)、镁离子转运体(MgtC)及由Rv3671c基因编码的丝氨酸蛋白酶等。鹤草酚(Agrimophol)是我国科学工作者从常用中药仙鹤草根芽中分离得到的一种具有显著驱绦虫活性的间苯三酚类化合物，其全草用于止血、消炎，根茎可治痢疾；目前尚没有鹤草酚对结核分枝杆菌抑制活性的相关报道。目前仍然需要有新的能够有效治疗治疗结核病，特别是用于治疗潜伏性结核病并显著缩短结核病的治疗周期的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及新型的二苯甲基类化合物和其在制备治疗结核分支杆菌感染相关疾病的药物，尤其是制备用于治疗复制性和非复制性结核分支杆菌感染及其相关疾病的药物中的用途，特别地，本专利技术所涉及一种新型的二苯甲基类化合物，及其药学上可接受的组合物，该化合物具有较好的降低菌内pH的活性、较高的抑制结核分枝杆菌生长的活性、较好的人肝微粒体稳定性、较小的细胞毒性及抑制临床分离的MDR-TB和XDR-TB生长的活性等优点，其在结核分支杆菌感染相关疾病有很好的应用前景。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：各R1、R3、R5、R6、R10各自独立地为氢、氨基、腈基、-ORa、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，其中，所述各C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基取代；R2独立地为氢、羟基、氨基、腈基、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-ORc、-C(＝O)-NRc1Rc2、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基、3-9个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、Rd-CH＝N-ORc，其中，所述各C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基、3-9个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、羟基、腈基或卤素取代；各R4、R7、R9、R11各自独立地为氢、羟基、氨基、腈基、硝基、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-ORc、-C(＝O)-NRc1Rc2、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基、3-9个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述各C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基、3-9个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、腈基或卤素取代；R8独立地为氢、-ORe、氨基、腈基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基；Ra独立地为氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基或-(C＝O)C1-6烷基；Rb独立地为H、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基；各R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：各R1、R3、R5、R6、R10各自独立地为氢、氨基、腈基、-ORa、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，其中，所述各C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基取代；R2独立地为氢、羟基、氨基、腈基、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-ORc、-C(＝O)-NRc1Rc2、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基、3-9个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、Rd-CH＝N-ORc，其中，所述各C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基、3-9个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、羟基、腈基或卤素取代；各R4、R7、R9、R11各自独立地为氢、羟基、氨基、腈基、硝基、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-ORc、-C(＝O)-NRc1Rc2、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基、3-9个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述各C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、苄基或3-9个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、腈基或卤素取代；R8独立地为氢、-ORe、氨基、腈基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基；Ra独立地为氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基或-(C＝O)C1-6烷基；Rb独立地为H、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基；各Rc、Rc1、Rc2、Rd分别独立地为H或C1-6烷基；Re独立地为氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-(5-6元杂芳基)-NH-C(＝O)-C1-6烷基-(5-10元杂环基)-；或者R1与R2和与它们分别相连的原子一起或者R2与R3和与它们分别相连的原子一起或者R3与R4和与它们分别相连的原子一起或者R4与R5和与它们分别相连的原子一起或者R6与R7和与它们分别相连的原子一起或者R7与R8和与它们分别相连的原子一起或者R8与R9和与它们分别相连的原子一起或者R9与R10和与它们分别相连的原子一起或者R10与R11和与它们分别相连的原子一起或者R11与R1和与它们分别相连的原子一起，形成4-8元杂环基或C4-8环烷基，其中，所述4-8元杂环基或C4-8环烷基未被取代或任选地被1、2、3、4或5个氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、羟基或卤素取代；或者R5与R6和与它们分别相连的原子一起或者R1与R6和与它们分别相连的原子一起或者R5与R10和与它们分别相连的原子一起或者R1与R10和与它们分别相连的原子一起，形成6-8元杂环基或C6-8环烷基，其中，所述6-8元杂环基或C6-8环烷基未被取代或任选地被1、2、3、4或5个氧代、C1-6烷基、卤素或羟基取代；X独立地为键、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、Rf-C(＝O)-Rg；各Rf、Rg各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6胺基烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R1、R3、R5、R6、R10各自独立地为氢、氨基、腈基、-ORa、C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基，其中，所述各C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基取代；R2独立地为氢、羟基、氨基、腈基、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-ORc、-C(＝O)-NRc1Rc2、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、5-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、Rd-CH＝N-ORc，其中，所述各C2-4炔基、C2-4烯基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、5-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、硝基、氨基、腈基或卤素取代；各R4、R7、R9、R11各自独立地为氢、羟基、氨基、腈基、硝基、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-ORc、-C(＝O)-NRc1Rc2、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、5-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基；其中，所述各C2-4炔基、C2-4烯基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、5-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或独立地被1、2、3、4或5个C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、氨基、腈基或卤素取代；R8独立地为氢、-ORe、氨基、腈基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-4炔基、C2-4烯基；Ra独立地为氢、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基或-(C＝O)C1-3烷基；Rb独立地为H、-OH、-NH2、C1-3烷基或C3-6环烷基；各Rc、Rc1、Rc2、Rd分别独立地为H或C1-3烷基；Re独立地为氢、C1-3烷基、-C1-3烷基-NH-C(＝O)-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或者R1与R2和与它们分别相连的原子一起或者R2与R3和与它们分别相连的原子一起或者R3与R4和与它们分别相连的原子一起或者R4与R5和与它们分别相连的原子一起或者R6与R7和与它们分别相连的原子一起或者R7与R8和与它们分别相连的原子一起或者R8与R9和与它们分别相连的原子一起或者R9与R10和与它们分别相连的原子一起或者R10与R11和与它们分别相连的原子一起或者R11与R1和与它们分别相连的原子一起，形成5-6元杂环基或C5-6环烷基，其中，所述5-6元杂环基或C5-6环烷基未被取代或任选地被1、2、3、4或5个氧代、C1-3烷基、C2-4烯基、羟基或卤素取代；或者R5与R6和与它们分别相连的原子一起或者R1与R6和与它们分别相连的原子一起或者R5与R10和与它们分别相连的原子一起或者R1与R10和与它们分别相连的原子一起，形成6-7元杂环基或C6-7环烷基，其中，所述6-7元杂环基或C6-7环烷基未被取代或任选地被1、2、3、4或5个氧代、C1-3烷基、卤素或羟基取代；X独立地为键、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、C2-4炔基、C2-4烯基、Rf-C(＝O)-Rg；各Rf、Rg各自独立地为氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基。3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其为式(II)或(IIa)所示的化合物或式(II)或(IIa)所示化合物的立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、氮氧化物或药学上可接受的盐，4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其为式(III)或(IIIa)所示的化合物或式(III)或(IIIa)所示化合物的立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、氮氧化物或药学上可接受的盐，5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其为式(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)所示的化合物或式(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)所示化合物的立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、氮氧化物或药学上可接受的盐，各R12、R13、R14、R15各自独立地为氢，C1-6烷基；任选地，各R12、R13、R14、R15各自独立地为氢，甲基，乙基，丙基。6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其为式(V)或(Va)所示的化合物或式...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，吴杰，穆然，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11