一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的方法技术

本发明专利技术提供一种制备16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙的方法，包括采用17a‑脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a‑脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙。本发明专利技术以一种高效、环保和平价的方法制备得到16α‑羟基泼尼松龙的中间体16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙。

A Method for Preparing 16a,21-Diacetyloxyprednisolone

The invention provides a method for preparing 16a, 21 diacetyloxyprednisolone, including using 17a dehydroxypropionilone as raw material, epoxidation reaction of the starting material 17a dehydroxypropionilone with organic peroxy acid at 16,17 positions in the first organic solvent to prepare epoxy, and then epoxy in the second organic solvent with glacial acetic acid catalyzed by acid catalyst. The target product 16a, 21 -diacetyloxyprednisolone was synthesized by ring-opening reaction. The intermediate 16a, 21 diacetyloxy prednisolone of 16A hydroxypropionone is prepared by an efficient, environmentally friendly and affordable method.

【技术实现步骤摘要】
一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的方法
本专利技术属于甾体激素药物中间体制备工艺技术，具体是指一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的方法。
技术介绍
16a-羟基泼尼松龙(分子式C21H28O6)，化学名为11b，16a，17a，21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种生产奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，与丙酮一步缩合反应就制得地奈德，与正丁醛一步缩合就制得布地奈德，奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急、慢性支气管炎等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。16a-羟基泼尼松龙的传统生产方法，是以泼尼松龙为原料，经17,21位双酯化、17位酯消除、16,17位双键氧化、21位酯水解等四步反应制得，该法合成16a羟基泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面在于用高锰酸钾氧化16,17位双键时，由于高锰酸钾的强6a羟基泼尼松龙氧化性，会导致分子中11位羟基也会被氧化，其生成的产物16a羟基醋酸泼尼松龙分子中的16位羟基也会被氧化，造成杂质多，难纯化，使得氧化这步收率低；另一方面是第四步16a-羟基醋酸泼尼松龙在用诸如氢氧化钠或碳酸钠强碱或如盐酸、硫酸类强酸水解时，会在分子中D环产生开环重排扩环反应，生成两个很大的杂质，这两个杂质还很难除去，造成第四步水解反应的收率也很低。因此，用该法生产16a-羟基泼尼松龙，生产成本很高，致使布地奈德类药物生产成本与市场价格均大幅提高，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。如中国专利申请CN201610060609、CN201410455522和CN201010106918等专利都是使用高锰酸钾氧化法生产16a羟基泼尼松龙。另外，专利CN201010205878提供一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，包括如下步骤：以结构如式(Ⅰ)所示的泼尼松龙为原料，在结构如式(Ⅱ)所示的酸性离子液体中，先进行脱水反应生成双键，然后加入过氧化氢水溶液进行反应，充分反应后加入水进一步水解，最后得到所述的16α-羟基泼尼松龙；所述的合成方法利用酸性离子液体既作为反应介质又作为催化剂的性质，通过改变反应时间和反应温度等工艺条件，实现了降低成本、节能减排的目的，适于工业化生产。而专利CN201210364257也提供一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法。它以结构如式(Ⅰ)所示的泼尼松龙为原料，在如式(Ⅱ)所示的双子表面活性剂作用下进行脱水反应生成双键化合物，然后加入过氧化氢水溶液进一步反应，反应结束后再加水进行水解，得到目的产物16α-羟基泼尼松龙，所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂。该专利技术通过将双子表面活性剂同时作为反应介质和催化剂，在反应结束后，可以回收并重复利用，工艺简单、后处理方便，得到的产品产能高、效率好、三废少，收率高达85％以上，双子表面活性剂可重复泼尼松龙使用，是经济实用的绿色环保技术，适于推广应用。然而，上述专利中虽然避免使用高锰酸钾等强氧化剂，其中使用泼尼松龙为原料，先脱水生成含双键物，如果该双键物是指17-脱羟泼尼松龙，则以17-脱羟泼尼松龙为原料，以双氧水氧化反应后再用水进行水解制备得到16α-羟基泼尼松龙的过程难以实现和重复。在这两件专利中也没有指出反应过程中生成的中间物到底是何物质，因而也不清楚这两项专利技术专利的专利技术人具体是通过何种途径和路线得到16α-羟基泼尼松龙的，但可以从中看出，在这两项专利中都未使用醋酸，因而其中完全不涉及醋酸开环的过程。因此，总的说来，现有技术中并没有一种“避免使用高锰酸钾等强氧化剂”却又能高效、环保和平价制备16α-羟基泼尼松龙的技术。本领域有必要开发一种新的16α-羟基泼尼松龙及其中间体的制备方法。
技术实现思路
为了高效环保地制备得到16α-羟基泼尼松龙，本专利技术中采用先采用特定的方法制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙，再通过16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙在特定条件下碱水解的方法得到16α-羟基泼尼松龙。本专利技术首先提供一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的方法，包括采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙。在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DME、二氧六环中的一种或多种，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸、间甲基过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧丁酸中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸。在一种具体的实施方式中，所述环氧化反应温度为10--60℃；17a-脱羟泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.1～0.8g，17a-脱羟泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：10～25ml。在一种具体的实施方式中，所述环氧化反应温度为25--30℃；17a-脱羟泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.3～0.5g，17a-脱羟泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：13～17ml。在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、冰醋酸、氯仿、乙酸乙酯、DME、THF、C4及以下低碳醇中的一种或多种，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，所述酸催化剂为对甲苯磺酸。在一种具体的实施方式中，开环反应温度为10--80℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.02～0.20g：0.2～1.6g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：2～15ml。在一种具体的实施方式中，开环反应温度为40--45℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.04～0.08g：0.8～1.2g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：4～6ml。本专利技术还提供一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法，包括采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；再将该16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品。在一种具体的实施方式中，所述低碳醇为酒精，且16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品与酒精的用量比为1g：3.5～6ml。本专利技术还提供一种制备16a-羟基泼尼松龙的方法，包括采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；然后将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙溶入第三有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将两个位置上的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙，所述固相碱催化剂为以氧化铝、硅胶或碳酸钙为载体，并在载体上吸附有碳酸钠或氢氧化钠的催化剂。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙的方法，其特征在于，采用17a‑脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a‑脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙。

【技术特征摘要】
1.一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的方法，其特征在于，采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DME、二氧六环中的一种或多种，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸、间甲基过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧丁酸中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环氧化反应温度为10--60℃；17a-脱羟泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.1～0.8g，17a-脱羟泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：10～25ml。5.根据权利要求4所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘红星，左前进，谢来宾，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43