一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法技术

本发明专利技术提供一种2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括将17a‑羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应，使17a‑羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮这种双溴物；其中，17a‑羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a‑羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：2～15ml。本发明专利技术还相应提供一种1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮的制备方法。本发明专利技术所述2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮以及1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮的制备方法，具有工艺操作简便，生产安全环保，生产成本低等诸多优点。本发明专利技术方法与传统生产方法相比，产品收率高，质量好，产品生产成本可降低30‑35％；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

A Method for the Preparation of 2,6-Dibromo 17a-Hydroxyprogesterone

The present invention provides a method for preparing 2,6_dibromo 17a_hydroxyproxyprogesterone. The method includes reacting 17a_hydroxyproxyprogesterone with bromine in the first organic solvent and acid environment to obtain 2,6_dibromo 17a_hydroxyproxyprogesterone at 2 and 6 sites, in which 17a_hydroxyproxyprogesterone: bromine: acid = 1g:1.2-1-0.1-0.1-0. 4 g, 17a 108 The invention also provides a preparation method of 1,6 double dehydrogenation 17a hydroxyproxyprogesterone accordingly. The preparation methods of 2,6_dibromo 17a_hydroxyproxyprogesterone and 1,6_didehydro 17a_hydroxyproxyprogesterone have the advantages of simple process operation, safe production, environmental protection and low production cost. Compared with the traditional production method, the method of the invention has high yield, good quality, and can reduce the production cost by 30 35%. The solvent used in the process can be recycled and applied, which is economical and environmental friendly, and is very conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法
本专利技术属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种孕激素药物环丙氯地孕酮醋酸酯(简称CPA)合成关键中间体2,6-双溴17a-羟基黄体酮以及1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法。
技术介绍
环丙氯地孕酮醋酸酯，简称CPA，俗称环丙孕酮，化学名为6-氯-1.2a-次甲基-17a羟基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，是一种孕激素药物，临床上主要用于女性避孕，女性粉刺，男性雄激素分泌过多引起的多毛症、脱发症等类疾病的治疗等，也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治疗，市场巨大。CPA的生产方法，是以从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除、环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴等8步反应获得的关键中间体17a-羟基黄体酮为原料，经6位、1位脱氢、1,2位环丙化、17位酰化、5，6位环氧化、6位氯化环丙开环、环丙闭环等七步反应制得，其合成路线见附图1。其中6位、1位双脱氢所得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮是生产CPA的关键中间体，其传统合成方法是以17a-羟基黄体酮为原料，先在乙酸乙酯溶剂中以四氯苯醌为脱氢剂在17a-羟基黄体酮分子的6位脱氢，然后再在二氧六环溶剂中以DDQ为脱氢剂，继续在分子的1位脱氢，通过两步脱氢反应，制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。该1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮生产工艺，使用比较昂贵且有毒的DDQ和四氯苯醌脱氢剂来对分别17a-羟基黄体酮分子的1位和6位脱氢，每步反应处理后所得产品质量差，均需用大量碱水处理，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产工艺操作复杂，两步合成总收率不到45％，生产成本高，造成CPA的生产成本也水涨船高。申请人在先申请的专利CN201711004433中公开一种醋酸氯地孕酮的制备方法，以17a羟基黄体酮为原料，先将17a羟基黄体酮溶解于有机溶剂中，在酸催化下与溴素反应得上溴物，该上溴物在有机溶剂中与溴化锂、碳酸锂反应脱溴得到6脱氢物；再将6脱氢物溶解于有机溶剂中，与有机过氧酸反应得环氧物；然后将环氧物溶解于有机溶剂中，与氯化氢气体进行加成反应，并在强酸溶液中脱水得氯地孕酮；最后将氯地孕酮溶入有机溶剂中，在酸催化下与醋酸酐发生反应得醋酸氯地孕酮。该工艺操作简便，经济环保。但以其中涉及的中间体6脱氢物(即6-脱氢-17a-羟基黄体酮)为原料制备1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮时，仍然需要使用图1中所示的DDQ对6-脱氢-17a-羟基黄体酮的1位进行脱氢，因此，这仍然没有解决需要使用比较昂贵且有毒的DDQ脱氢剂的问题。因此，本领域需要一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮及其中间体的制备方法。
技术实现思路
因此，本专利技术首先提供一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括将17a-羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应，使17a-羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6-双溴17a-羟基黄体酮这种双溴物；其中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：2～15ml。在一种具体的实施方式中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.3～1.6g：0.1～0.3g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：5～9ml。在一种具体的实施方式中，控温至20～80℃反应，TLC确认反应终点，反应完后，再滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素。在一种具体的实施方式中，还包括将所述2,6-双溴17a-羟基黄体酮在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得精制的2,6-双溴17a-羟基黄体酮产品。在一种具体的实施方式中，第一有机溶剂为二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一种；配溴素溶液所用溶剂与所述第一有机溶剂的成分相同。在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为二氧六环，所述酸为氢溴酸，配溴素溶液所用溶剂也是二氧六环。在一种具体的实施方式中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.4g：0.2g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g:6～8ml。在一种具体的实施方式中，所述低碳醇为酒精，且待精制的2,6-双溴17a-羟基黄体酮与酒精的用量比为1g：10～16ml。本专利技术还提供一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括先以如上所述的方法制备得到2,6-双溴17a-羟基黄体酮，再将2,6-双溴17a-羟基黄体酮在第二有机溶剂中与脱溴试剂反应双脱溴，得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。在一种具体的实施方式中，所述脱溴试剂为溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的一种或多种。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术中并不同于现有技术中的方法，本专利技术中首先发生1,6双溴化反应，再发生1,6双脱溴反应，避免发生任何的脱氢反应，完全避免了现有技术中比较昂贵且有毒的DDQ或四氯苯醌脱氢剂的使用。2、本专利技术所述2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法以及1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，具有工艺操作简便，生产安全环保，生产成本低等诸多优点。本专利技术方法与传统生产方法相比，产品收率高，质量好，产品生产成本可降低30-35％；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。附图说明图1为传统生产1，6-双脱氢-17α-羟基黄体酮合成路线图。图2为本专利技术生产1，6-双脱氢-17α-羟基黄体酮合成路线图。具体实施方式本专利技术的目的是提供一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，克服传统生产工艺中合成试剂贵、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。该新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法具有工艺操作简便，环保处理简单，生产成本低等许多优点。本专利技术的技术方案是：一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，先将17a-羟基黄体酮在第一有机溶剂中，在强酸性环境中与溴素反应，使17a-羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6-双溴17a-羟基黄体酮；再将上述2,6-双溴17a-羟基黄体酮在第二有机溶剂中，与脱溴剂反应双脱溴，得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品；最后将上述粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品，HPLC含量99.0～99.5％，熔点228～232℃，两步合成反应重量总收率75～78％。进一步地，1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮制备的具体操作步骤如下：A、合成双溴物将17a-羟基黄体酮溶入第一有机溶剂中，加入酸，搅拌使体系呈强酸性，控温至20-80℃，慢慢滴加溴素与有机溶剂配成的溶液，1.0～1.5小时内滴完，滴完后，继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收有机溶剂；浓缩完后降温至10-30℃，加入自来水搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得双溴物：2,6-双溴17a-羟基黄体酮，HLPC含量97.0-98.5％，水分含量小于5％，重量收率145.5-148.5％；B、脱溴物的制备将上述双溴物溶解于有机溶剂中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括将17a‑羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应，使17a‑羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮这种双溴物；其中，17a‑羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a‑羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：2～15ml。

【技术特征摘要】
1.一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括将17a-羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应，使17a-羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6-双溴17a-羟基黄体酮这种双溴物；其中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：2～15ml。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.3～1.6g：0.1～0.3g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：5～9ml。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，控温至20～80℃反应，TLC确认反应终点，反应完后，再滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，还包括将所述2,6-双溴17a-羟基黄体酮在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得精制的2,6-双溴17a-羟基黄体酮产品。5.根据权利要求1～4中任意一项所述方法，其特征在于，第一有机溶剂为二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：左前进，谢来宾，甘红星，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43