基于异羟肟酸的脱乙酰酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物：及其药学上可接受的盐、水合物、酯和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、环A和Z如本文所定义。本发明专利技术还提供式I化合物的制备方法和使用式I化合物治疗全部或部分通过脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于异羟肟酸的脱乙酰酶抑制剂
技术介绍
脱乙酰酶催化的脱乙酰化涉及牵连信号转导的蛋白质的转录调节。因此，脱乙酰酶抑制剂可以用于治疗完全或部分由一种或多种脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍。这些病症或障碍可以包括视网膜病、老年性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤(haemangioblastoma)、血管瘤(haemangioma)、动脉硬化、肌萎缩病症例如肌营养不良症、恶病质、亨廷顿综合征、炎性疾病例如类风湿或风湿性炎性疾病和肿瘤疾病。更具体地说，脱乙酰酶抑制剂可以用于治疗关节炎和关节炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎等)、其他慢性炎性障碍(例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位症等)、实体瘤(例如胃肠道、胰腺、乳腺、胃、子宫、膀胱、肾、前列腺、食道、卵巢、子宫内膜、肺、脑的癌症、黑素瘤、卡波西肉瘤、头和颈鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤(malignantpleural mesotherioma)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)和液体瘤(例如白血病)。更具体地说，组蛋白脱乙酰酶从组蛋白上的N-乙酰基赖氨酸上除去乙酰基。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶共同控制组蛋白乙酰化水平以维持平衡。组蛋白可逆的乙酰化是通过改变转录因子接近DNA起作用的基因表达的主要调节剂。已经研究了 HDAC抑制剂在增殖性疾病包括肿瘤、过度增殖性疾病、瘤形成、免疫疾病及中枢和外周神经系统疾病中的治疗效果。更具体地说，HDAC抑制剂可以用于其抗肿瘤活性。例如，已经报道丁酸及其衍生物包括苯基丁酸钠诱导体外人结肠癌、白血病和成视网膜细胞系的细胞凋亡。然而，丁酸及其衍生物不可用作药理学活性剂，因为它们倾向于被快速代谢并具有极短的体内半衰期。其他已经研究了其抗癌活性的HDAC抑制剂包括制滴菌素A和trapoxin。作为抗真菌剂和抗生素的制滴菌素A是哺乳动物HDAC的可逆抑制剂，而作为环四肽的trapoxin是哺乳动物HDAC的不可逆抑制剂。尽管已经研究了制滴菌素和trapoxin的抗癌活性，但是这些化合物的体内不稳定性使得它们不太适合作为抗癌药。概沭本教导涉及式I化合物:权利要求1.式I化合物:2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中两个-Y-R6基团与每个-Y-R6基团所连接的原子及任意间插环原子一起形成任选地被1-4个R9基团取代的C3_14环烷基，其中R9如权利要求1所定义。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中C3_14环烷基与环A一起为八氢环戊二烯并吡咯基。4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，所述化合物具有式I1:5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中Y在每次出现时是共价键或任选地被1-4个R9基团取代且R9如权利要求1所定义的二价Cu烷基。6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中Y在每次出现时选自-CH2-、-CH(OH)-或-C(O)-。7.权利要求4-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6和R6'独立地选自扎(:1_1(|烷基、(:3_14环烷基、(:6_14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基，其中C1,烷基、C3_14环烷基、C6_14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基各自任选地被1-4个一 L-R9基团取代，其中L和R9如权利要求4所定义。8.权利要求4-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6是丙基。9.权利要求4-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6和R6'独立地选自C6_14芳基、3-14元环杂烷基和5-14杂芳基，其各自任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如权利要求4所定义。10.权利要求4-7和9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6和R6'独立地选自苯基、吡咯烷基、二氢吲哚基、批咯基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、吲哚基和吲唑基，其各自任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如权利要求4所定义。11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R9选自-OH、-CKCVici烷基)、C1,烷基、C1,卤代烷基、C3_14环烷基、C6_14芳基和5-14元杂芳基，其中C1,烷基、C1,卤代烷基、C3_14环烷基、C6_14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被1-3个R13基团取代，其中R13如权利要求1所定义。12.权利要求4-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6〃选自H、卤素、一 OR7和-NR7R8,其中R7和R8如权利要求4所定义。13.权利要求4-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6〃选自 H、F、-OH、_0(C卜6 烷基)和一 NH2。14.权利要求1和4-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，所述化合物具有式IIa或式IIb:15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R4和R5独立地选自H、F、Cl和Br。16.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R4是H且R5选自H和F。17.权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R2和R3独立地选自H、F、Cl和Br。18.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R1是H或任选地被1-4个R9基团取代的C1,烷基，其中R9如权利要求1所定义。19.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R1是H或甲基。20.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中所述化合物为对映体或非对映体的形式。21.化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，所述化合物选自: (E) -N-羟基-3- {4--苯基}-丙烯酰胺、 (E) -N-羟基-3- {4- -苯基}-丙烯酰胺、 (E) -N-羟基-3- {4- 吡咯-1-基甲基]-苯基}_丙烯酰胺、 (E) -N-羟基-3- {4- -苯基}-丙烯酰胺、 (E) -N-羟基-3--丙烯酰胺、 (E)-N-羟基-3--丙烯酰胺、 (E)-3--N-羟基-丙烯酰胺、 (E) -3- {3-氟-4--苯基} -N-羟基-丙烯酰胺、 (E) -3- {3-氟-4- -苯基} -N-羟基-丙烯酰胺、 (E) -3- {3-氟-4- -苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、 (E) -N-羟基-3- {4- -苯基}-丙烯酰胺、 (E) -N-羟基-3- {4- -苯基}-丙烯酰胺、 (Z) -2-氟-N-羟基-3- {4--苯基}_丙烯酰胺、 (E)-N-羟基-3-(4-{(S)-1--乙基}-苯基)-丙烯酰胺、 (E)-N-羟基-3-(4-{(R)-1--乙基}-苯基)-丙烯酰胺、 (E) -N-羟基-3- {4、-苯基}-丙烯酰胺、 (E) -3- (4--苯基} -N-羟基-丙烯酰胺、 (E) -3- {4--苯基} -N-羟基-丙烯酰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·A·布鲁克斯，C·HT·陈，赵英伸，L·江，刘刚，M·舒尔茨，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：