胆酸衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种胆酸衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术的胆酸衍生物结构如式I所示，其中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明专利技术的胆酸衍生物具有FXR激动活性高、合成简单、原料易得等优点。

Cholic acid derivatives and their preparation methods and Applications

The invention discloses a cholic acid derivative, a preparation method and a use thereof. The structure of the cholic acid derivative of the present invention is shown in Formula I, in which the definitions of substituents are described in the specification and the claims. The cholic acid derivative of the invention has the advantages of high FXR activation activity, simple synthesis and easy access to raw materials.

【技术实现步骤摘要】
胆酸衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药领域，涉及一类作为FXR激动剂的胆酸衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)是核受体超家族的一员。主要在肝脏和小肠中高表达。在体内被鹅去氧胆酸，胆汁酸等FXR天然配体激活后，可移至细胞核，与视黄醛X受体(retinoidXreceptor,RXR)结合形成异源二聚体，在多种共激活因子的共同作用下与DNA上的FXR反应元件结合，调节靶基因的表达。FXR广泛地参与到胆汁酸、糖、脂代谢、炎症、肝脏纤维化等过程的调控。FXR被激动后可间接抑制CYP7A1的基因表达，从而抑制胆酸合成，以治疗原发性胆汁性肝硬化、抑制肝脏纤维化进程、非酒精性脂肪肝、糖尿病、高血脂症等。随着社会发展，代谢类疾病发病率越来越高，糖脂代谢导致的众多疾病成为危害健康的高发病。目前FXR激动剂作为新药上市数量较少，最近OCA作为FXR激动剂已被FDA批准上市治疗原发性胆汁性肝硬化，同时非酒精性脂肪肝的适应症也在进行临床研究。但是临床中接受OCA治疗患者会出现血清胆固醇升高、胰岛素抵抗等不良症状。本领域尚需对FXR激动剂进行进一步研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种胆酸衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。本专利技术的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐：式中，A环为5-10元芳环或5-10元杂芳环；n为1、2、3或4；m为0、1或2；各个R1相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、巯基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-COOR’或-SO3R’；R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、-COR’、C1-C6烷基、-COOR’；各R’独立为氢或C1-C6烷基；为单键或者双键；X为CH2、NH、O、S或CH。在另一优选例中，所述药学上可接受的盐是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。在另一优选例中，A环为苯环、奈环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环、吡嗪、或吡喃环。在另一优选例中，所述式I化合物具有以下一个或多个特征：(1)各个R1各自独立地为氢、氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO3H或-SO3CH3；(2)R2和R3相同或不同，且各自独立地为H或-COR’；(3)各R’独立为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或异丁基。在另一优选例中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐选自下组：本专利技术的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。本专利技术的第三方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：其中a)以奥贝胆酸(OCA)为起始原料，羟基酯化后得到通式2所示的化合物；b)通式2所示的化合物在醋酸碘苯或者醋酸钯条件下脱羧生成通式3所示的化合物；c)通式3所示的化合物经氧化获得通式4所示的化合物；d)通式4所示的化合物与胺发生还原胺化反应生成通式5所示的式I化合物，任选地，e)通式5所示的式I化合物为通式6所示的式I化合物；其中，n、m、R1和A环的定义与权利要求1中的定义相同；R2和R3相同或不同，且各自独立地为-COR’、C1-C6烷基、-COOR’；各R’独立为氢或C1-C6烷基。本专利技术的第四方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：f)通式4所示的化合物经还原获得通式7所示的化合物；g)通式7所示的化合物在碱的作用下和甲烷磺酰氯生成通式8所示的化合物；h)通式8所示的化合物在碱的作用下取代苯酚或者羟基化合物反应生成通式9所示的式I化合物；任选地，i)通式9所示的式I化合物水解为通式10所示的式I化合物；其中，n、m、R1和A环的定义与权利要求1中的定义相同；R2和R3相同或不同，且各自独立地为-COR’、C1-C6烷基、-COOR’；各R’独立为氢或C1-C6烷基。本专利技术的第五方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：j)通式4所示的化合物与磷叶立德试剂反应生成通式11所示的式I化合物；任选地，k)通式11所示的式I化合物经还原获得通式12所示的式I化合物；任选地，l)通式12所示的式I化合物水解为通式13所示的式I化合物，其中，n、m、R1和A环的定义与权利要求1中的定义相同；R2和R3相同或不同，且各自独立地为-COR’、C1-C6烷基、-COOR’；各R’独立为氢或C1-C6烷基。本专利技术的第六方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，(1)用于制备FXR激动剂；(2)用于制备预防和/或治疗FXR相关疾病的药物；和或(3)用于制备预防和/或治疗胆汁酸代谢、糖代谢、脂代谢、炎症、肝脏纤维化过程相关疾病的药物。在另一优选例中，所述FXR相关疾病选自：非酒精性脂肪肝(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆结石、非酒精性肝硬化、胆汁淤积性肝病、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病。本专利技术的第七方面，提供一种预防和/或治疗FXR相关疾病的方法，包括向有此需要的对象施用第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本专利技术的胆酸衍生物，作为FXR激动剂，在分子水平和细胞水平对FXR均有较好的激动能力，能够预防和/或治疗FXR相关疾病，能够治疗原发性胆汁性肝硬化、抑制肝脏纤维化进程、非酒精性脂肪肝、糖尿病、高血脂症等代谢性疾病。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本申请的专利技术人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种胆酸衍生物，作为FXR激动剂，结构如式I所示，在分子水平和细胞水平对FXR均有较好的激动能力。在此基础上，完成了本专利技术。术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和脂族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2017.06.19 CN 201710464411X1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：式中，A环为5-10元芳环或5-10元杂芳环；n为1、2、3或4；m为0、1或2；各个R1相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、巯基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-COOR’或-SO3R’；R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、-COR’、C1-C6烷基、-COOR’；各R’独立为氢或C1-C6烷基；为单键或者双键；X为CH2、NH、O、S或CH。2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A环为苯环、奈环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环、吡嗪、或吡喃环。3.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下一个或多个特征：(1)各个R1各自独立地为氢、氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO3H或-SO3CH3；(2)R2和R3相同或不同，且各自独立地为H或-COR’；(3)各R’独立为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或异丁基。4.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐选自下组：5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。6.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：其中a)以奥贝胆酸(OCA)为起始原料，羟基酯化后得到通式2所示的化合物；b)通式2所示的化合物在醋酸碘苯或者醋酸钯条件下脱羧生成通式3所示的化合物；c)通式3所示的化合物经氧化获得通式4所示的化合物；d)通式4所示的化合物与胺发生还原胺化反应生成通式5所示的式...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐华强，李佳，施晶晶，臧奕，孙丹丹，茹弘博，赵关关，高立信，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31