一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，本发明专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法由制备的粗品直接通过三次重结晶，可以得到高纯度的二氟泼尼酯，所用的溶剂均为三类溶剂，安全无污染且成本较低，三次重结晶的总收率维持在70％，极大地降低了成本，是一种更加简单快捷、成本更低的提纯方法，可以制备出更高纯度，收率更高的二氟泼尼酯。

A method for preparing high purity two fluorinated prednisone from crude products

The invention discloses a method for preparing high-purity difluoroprednisols from crude products. The method for preparing high-purity difluoroprednisols from crude products can obtain high-purity difluoroprednisols directly through three times recrystallization. The solvents used are all three kinds of solvents, safe, pollution-free and low cost. The total yield of tri-recrystallization is maintained at 70%, which greatly reduces the cost. It is a simpler, faster and cheaper purification method. Difluoroprednisolate with higher purity and yield can be prepared.

【技术实现步骤摘要】
一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法
本专利技术涉及一种化合物的纯化方法，具体涉及一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法。
技术介绍
二氟泼尼酯是皮质类固醇泼尼松龙的二氟化衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用。其化学结构式如式Ⅰ所示：南非专利ZA6803686和1973年美国专利US3780177以及一些同族专利，主要报道了二氟泼尼酯的两种制备方法。其中一种以醋酸阿奈可他(3,20-二酮-4,9(11)-二烯-17,21二羟基)为原料，经过原酸酯酯化，水解，双乙酸酯化，6位氟代，水与溴代试剂对双键加成，环氧化，HF进攻环氧开环，A环1,2位脱氢，最终得到二氟泼尼酯粗品，最后采用二氯甲烷为洗脱剂，用柱色谱分离提纯。该提纯方法不适合工业化生产。英国专利GB1461663报到了利用6α，9α-二氟-泼尼松龙-21-磷酸酯为起始物制备二氟泼尼酯的方法，所的粗品用柱层析分离，然后用乙醇重结晶，该方法仍不适合工业化生产。中国专利CN201210220284报道了利用醋酸氢化可的松为起始物，经过8步反应得到二氟泼尼酯粗品，但粗品中杂质含量较高，故进行进一步纯化，该专利中采用柱层析分离提纯，该提纯方法仍旧不适合工业化生产。专利技术人曾利用各类溶剂重结晶，但纯化效果均不理想，产品中存在五个0.2％左右的杂质一直未能除去。经过打浆及多次重结晶后杂质仍未能降到0.2％以下，且经过多次重结晶，物料收率大幅度降低，成本急剧增加，根据国际常用标准ICH三方协调指导原则，最大日剂量小或者等于2克的原料药杂志鉴定限度为0.1％，对于含量0.1％以上的杂质需要鉴定结构。因此制备高纯度的二氟泼尼酯原料药的制备非常重要，并且尽可能提高产品收率，进一步节省成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，包括以下步骤：(1)、在二氟泼尼酯粗品中加入第一溶剂进行第一次重结晶，得第一次重结晶产物；(2)、在第一次重结晶产物中加入第二溶剂进行第二次重结晶，得第二次重结晶产物；(3)、在第二次重结晶产物中加入第三溶剂进行第三次重结晶，得高纯度二氟泼尼酯；其中，第一溶剂为丙酮和乙腈的混合物；第二溶剂为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷的混合物；所述第三溶剂为丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合物。本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法为针对采用中国专利CN20120220284二氟泼尼酯的制备方法制备而成的二氟泼尼酯的提纯，采用该方法制备的二氟泼尼酯的杂质含量较高，本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法由制备的粗品直接通过三次重结晶，可以得到高纯度的二氟泼尼酯，所用的溶剂均为均为三类溶剂，安全无污染且成本较低，三次重结晶的总收率维持在70％，极大地降低了成本，是一种更加简单快捷、成本更低的提纯方法，可以制备出更高纯度，收率更高的二氟泼尼酯。第一次重结晶保证收率，并除去易除杂质，使得杂质个数控制在一定范围内；第二次以及第三次重结晶分别除去较难除去的杂质，使得总杂质含量得以降低。在弟二次和第三次重结晶过程中加入N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺是纯化过程中关键除杂溶剂。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(1)中，所述丙酮和乙腈的体积比为：丙酮：乙腈＝1:5～1:9。通过多次溶剂比例筛选，乙腈及丙酮对极性不同的杂质均有不同去除效果，丙酮和乙腈采用上述配比时，得到的产物的杂质含量达到要求，且收率较高。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(1)中，所述第一次重结晶的过程为：将二氟泼尼酯粗品加入第一溶剂，升温至40～60℃，回流15～25min，降温至23～26℃，然后在8～12℃下析晶0.8～1.2h，在-1～1℃下析晶1.5～2.5h，过滤取滤渣。降温过程应缓慢，先降温至23～26℃，再降温至结晶温度，降温过快会导致杂质大量析出。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(1)中，所述第一次重结晶的过程为：将二氟泼尼酯粗品加入第一溶剂，升温至50℃回流20min，然后在10℃下析晶1h，降温至25℃，在0℃下析晶2h，过滤取滤渣。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(2)中，所述丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷的体积比为：丙酮：乙腈：N,N-二甲基甲酰胺：正庚烷＝2.5:7.5:1.5:5。通过多次溶剂比例筛选，采用上述配比的丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷作为溶剂，对几个较难除去的杂质以及其余小杂质拥有较好的去除效果。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(2)中，所述第二次重结晶的过程为：在第一次重结晶产物中加入丙酮和乙腈，升温至60～80℃，加入N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷，降温至23～26℃，在-1～1℃下析晶1.5～2.5h，过滤取滤渣。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(2)中，所述第二次重结晶的过程为：在第一次重结晶产物中加入丙酮和乙腈，升温至70℃，加入N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷，降温至25℃，在0℃下析晶2h，过滤取滤渣。本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(2)之后还包括步骤(3)：将高纯度二氟泼尼酯加入第三溶剂进行第三次重结晶；所述第三溶剂为丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合物。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(3)中，所述丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的体积之比为：丙酮：乙腈：N,N-二甲基甲酰胺＝2.5:7.5:0.5～2.5:7.5:3。通过多次溶剂比例筛选，在第三次重结晶中采用上述配比的丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，杂质去除效果较好，且收率较高。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，所述丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的体积之比为：丙酮：乙腈：N,N-二甲基甲酰胺＝2.5:7.5:1。尤其是，采用上述配比的溶剂时，杂质去除效果更佳，收率更高。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(3)中，所述第三次重结晶的过程为：在第二次重结晶产物中加入第三溶剂，升温至60～80℃，搅拌15～25min，降温至23～26℃，然后在8～12℃下析晶0.8～1.2h，在-1～1℃下析晶1.5～2.5h，过滤取滤渣。作为本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法的优选实施方式，步骤(3)中，所述第三次重结晶的过程为：在第二次重结晶产物中加入第三溶剂，升温至70℃，搅拌20min，然后在10℃下析晶1h，降温至25℃，在0℃下析晶2h，过滤取滤渣。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法。本专利技术所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法由制备的粗品直接通过三次重结晶，可以得到高纯度的二氟泼尼酯，所用的溶剂均为三类溶剂，安全无污染且成本较低，三次重结晶的总收率维持在70％，极大地降低了成本，是一种更加简单快捷、成本更低的提纯方法，可以制备出更高纯度，收率更高的二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、在二氟泼尼酯粗品中加入第一溶剂进行第一次重结晶，得第一次重结晶产物；(2)、在第一次重结晶产物中加入第二溶剂进行第二次重结晶，得第二次重结晶产物；(3)、在第二次重结晶产物中加入第三溶剂进行第三次重结晶，得高纯度二氟泼尼酯；其中，第一溶剂为丙酮和乙腈的混合物；第二溶剂为丙酮、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺和正庚烷的混合物；所述第三溶剂为丙酮、乙腈和N,N‑二甲基甲酰胺的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、在二氟泼尼酯粗品中加入第一溶剂进行第一次重结晶，得第一次重结晶产物；(2)、在第一次重结晶产物中加入第二溶剂进行第二次重结晶，得第二次重结晶产物；(3)、在第二次重结晶产物中加入第三溶剂进行第三次重结晶，得高纯度二氟泼尼酯；其中，第一溶剂为丙酮和乙腈的混合物；第二溶剂为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷的混合物；所述第三溶剂为丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合物。2.如权利要求1所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述丙酮和乙腈的体积比为：丙酮：乙腈＝1:5～1:9。3.如权利要求1所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一次重结晶的过程为：将二氟泼尼酯粗品加入第一溶剂，升温至40～60℃，回流15～25min，降温至23～26℃，然后在8～12℃下析晶0.8～1.2h，在-1～1℃下析晶1.5～2.5h，过滤取滤渣。4.如权利要求1所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一次重结晶的过程为：在二氟泼尼酯粗品中加入第一溶剂，升温至50℃回流20min，降温至25℃，然后在10℃下析晶1h，在0℃下析晶2h，过滤取滤渣。5.如权利要求1所述由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷的体积比为：丙酮：乙腈：N,N-二甲基甲酰胺：正庚烷＝2.5:7.5:1.5:5。6.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：田元，覃宇东，邓琦，徐显杰，许志国，
申请(专利权)人：广州仁恒医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44