一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种17β‑羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，在碱性条件下，以二氯甲烷为氯甲基化试剂，得到17β‑羧酸氯甲酯类甾体化合物。本工艺条件温和，所用试剂易得，简化了操作步骤，成本降低，收率提高，而且更加环保，适合工业化大生产。

A preparation method of 17 beta carboxylic acid chloromethyl ester steroids

The present invention discloses a preparation method of 17 beta chloromethyl carboxylate steroids. Under alkaline conditions, chloromethyl dichloride is used as chloromethylation reagent to obtain 17 beta chloromethyl carboxylate steroids. The process conditions are mild, the reagents used are easy to obtain, the operation steps are simplified, the cost is reduced, the yield is increased, and more environmentally friendly, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法
本专利技术涉及一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，属于甾体合成

技术介绍
17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物是一种重要的甾体药物或药物中间体结构，文献报道的17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备所用氯甲基化试剂主要包括氯碘甲烷、氯溴甲烷、氯磺酸氯甲酯等，上述氯甲基化试剂均具有刺激性并有害环境，例如氯溴甲烷具有刺激性，容易被人体吸入造成伤害，对环境也有危害，对水体和土壤可造成污染，容易在生物体中蓄积。专利US4996335、US4710495、WO200403982717、WO03072592、CN1224429及陈爱军的《氯替泼诺的合成工艺改进》中，以2.7-6.5倍当量的氯碘甲烷作为氯甲基化试剂，收率53％-86.7％，氯碘甲烷价格昂贵，且用量较大，成本高；专利CN201180008214和CN103391945以5倍当量氯溴甲烷为氯甲基化试剂，收率24％，该方法氯溴甲烷用量较大，且收率过低；专利CN103183714以及文献“SteoridBiochemMOLBIOL,1991,38(2)：149-154”以1.6倍当量氯磺酸氯甲酯作为氯甲基化试剂，收率106％，该试剂具有强烈刺激性，毒性较大，不适用于大规模生产；专利CN103249716使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐或氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸盐作为氯甲基化试剂，收率88％-135％，该方法所用试剂不易获得，给实际生产带来不便；专利CN1224429以3.75倍当量的氯代硫酸氯甲酯为氯甲基化试剂；专利US4710495以1.1倍当量氯甲基氯代硫酸盐作为氯甲基化试剂。以上方法生产成本高，反应体系复杂，生成杂质较多，后处理繁琐，因此，开发一种新的17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物制备工艺具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种成本低、生产效率高的17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法。一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法,其特征在于步骤如下：在碱性条件下，将化合物A与二氯甲烷反应，得到17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物B，为单键或双键R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：R1＝α-OH、β-OH、-H或＝OR2＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H或R1和R2可一起形成9β，11β-环氧R3＝F、Cl、CH3、HR4＝-H、α-OH、α-OCOOR6，R6为六个碳以内的烷基R5＝-H、α-OH、α-CH3、β-CH3或R4和R5可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；当R2＝α-Br或α-F时，R1＝β-OH当R1为＝O时，R2＝α-H。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：为单键R1＝β-OH或＝OR2＝α-HR3＝HR4＝α-OCOOR6，R6为三个碳以内的烷基R5＝-H。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所用碱种类选自无机碱、叔烷基胺、仲胺、芳香胺中的一种。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、亚硫酸钠中的一种；所述叔烷基胺选自三乙胺、三甲基胺中的一种；所述仲胺选自二乙基胺、二甲基胺中的一种；所述芳香胺选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉中的一种。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲醇、六甲基磷酰胺中的一种或多种。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了表面活性剂，所述表面活性剂选自四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：以质量比计算，所述表面活性剂与化合物A的投料比为0.05-0.1：1。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了助剂，所述助剂选自碘化钠、溴化钠中的一种。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：以质量比计算，所述助剂与化合物A的投料比为0.05-0.1：1。所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应温度选自20-50℃。本专利技术在氯甲基化时加入碱性催化剂，使用二氯甲烷作为氯甲基化试剂即可生成17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物，二氯甲烷价格低廉，且可回收使用，大大降低了成本，减少了杂质的产生，简化了后期分离纯化步骤，而且更加环保，适合大规模生产。另外，本工艺通过在反应体系中加入助剂碘化钠或溴化钠，反应温度降低，收率和纯度明显提高。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1以化合物1为起始物制备化合物2实施例1-1向500ml反应瓶中加入6g碳酸氢钾和150ml二甲基甲酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及二氯甲烷60ml,搅拌1小时后升温至45℃反应2小时，TLC监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得22.4g化合物2，质量收率为74.6％,纯度95.3％。实施例1-2向500ml反应瓶中加入5g碳酸钾和150ml甲醇，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及二氯甲烷60ml，搅拌1小时后升温至45℃反应2小时，TLC监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得21.9g化合物2，质量收率为73.0％,纯度97.0％。实施例1-3向500ml反应瓶中加入5g氢氧化锂和150ml二甲基乙酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及二氯甲烷60ml，搅拌反应2小时，TLC监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得22.0g化合物2，质量收率为73.5％,纯度96.3％。实施例1-4实施例1-4-a向500ml反应瓶中加入4g碳酸铯和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及苄基三乙基氯化铵1.5g和溴化钠1.5g,搅拌反应2小时，TLC监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24g化合物2，质量收率为80.0％,纯度98.8％。实施例1-4-b向500ml反应瓶中加入4g碳酸铯和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及苄基三乙基氯化铵1.5g,搅拌1小时后升温至45℃反应3小时，TLC监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种17β‑羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法,其特征在于步骤如下：在碱性条件下，将化合物A与二氯甲烷反应，得到17β‑羧酸氯甲酯类甾体化合物B，

【技术特征摘要】
1.一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法,其特征在于步骤如下：在碱性条件下，将化合物A与二氯甲烷反应，得到17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物B，为单键或双键R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：R1＝α-OH、β-OH、-H或＝OR2＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H或R1和R2可一起形成9β，11β-环氧R3＝F、Cl、CH3、HR4＝-H、α-OH、α-OCOOR6，R6为六个碳以内的烷基R5＝-H、α-OH、α-CH3、β-CH3或R4和R5可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；当R2＝α-Br或α-F时，R1＝β-OH当R1为＝O时，R2＝H。2.如权利要求1所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：为单键R1＝β-OH或＝OR2＝α-HR3＝HR4＝α-OCOOR6，R6为三个碳以内的烷基R5＝-H。3.如权利要求1-2任一所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所用碱种类选自无机碱、叔烷基胺、仲胺、芳香胺中的一种。4.如权利要求3所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，李亚玲，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12