一种甲泼尼龙合成工艺制造技术

一种甲泼尼龙合成工艺，以乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS为原料，首先经缩酮反应，离心甩干、烘干得缩酮物，然后还原反应，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物，而后环氧反应，离心、烘干得环氧物，经格式反应，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物，经生物发酵，再经上碘反应，离心、过滤、甩干，再经置换反应，离心、甩干得精品，最后经水解反应，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品。本发明专利技术所述工艺提高了产品的收率和纯度，降低生产成本。

A synthetic process of methylprednisolone

A synthetic process of methylprednisolone, with ethylene glycol, three Ethyl Formic formic acid, prudea debromination and PTS as raw materials. First, ketone reaction, centrifugation drying and drying to shrink ketones, then reduction reaction, water analysis, centrifugation, drying and drying, and then epoxy reaction, centrifugation and drying of epoxy, through format. Reaction, water analysis, centrifugation, drying, drying and drying of Grignard, through biological fermentation, and then the iodine reaction, centrifugation, filtration, drying, and then by displacement reaction, centrifugation, dry fine, finally through the hydrolysis reaction, centrifugation, drying, baking to constant weight, obtained products. The process of the invention improves the yield and purity of the product, and reduces the production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种甲泼尼龙合成工艺
本专利技术涉及药品制备领域，尤其涉及一种甲泼尼龙合成工艺。
技术介绍
甲泼尼龙抗炎作用较强，钠潴留作用较弱，其抗炎作用为可的松的7倍；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠为水溶性泼尼松龙衍生物，在体内转化为甲基泼尼松龙，可以注射，具有速效作用，维持时间中等，是治疗炎症和变态反应的优选药。醋酸酯为混悬液，注射后起效慢，作用持久。甲泼尼龙为中效糖皮质激素。作用与泼尼松龙相同，其抗炎作用为后者的3倍，糖代谢作用较氢化可的松强10倍，而水、钠潴留作用较弱，无排钾的副作用。其醋酸酯混悬液作肌内注射、关节腔内注射，分解和吸收缓慢，维持时间较久，肌内注射6～8h后平均血药峰浓度为14.8μg/L，可维持11～17天。其琥珀酸钠为水溶性，可肌内注射或静脉滴注。
技术实现思路
针对现有技术中的上述不足，本专利技术提供了一种甲泼尼龙合成工艺，其制备简单，提高产品的收率和纯度，降低生产成本。为了达到上述专利技术目的，本专利技术采用的具体方案为：一种甲泼尼龙合成工艺，以乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS为原料，首先经缩酮反应，离心甩干、烘干得缩酮物，然后还原反应，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物，而后环氧反应，离心、烘干得环氧物，经格式反应，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物，经生物发酵，再经上碘反应，离心、过滤、甩干，再经置换反应，离心、甩干得精品，最后经水解反应，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品；具体包括如下步骤：（1）在反应釜抽入乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS、控制温度32-35℃反应6小时，加入三乙胺中和至PH为8，降至5-10℃，析晶1小时，离心甩干、烘干得缩酮物；（2）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入缩酮物，硼氢化钠，升温至65-68℃回流反应12-15小时，点板确认原料反应完，降至35℃左右，加入冰醋酸中止反应，升温至50-60℃负压浓干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物；（3）在过酸制备釜中抽入乙酸乙酯、双氧水，加入苯酐，控温25-35℃保温反应8小时，加入水洗涤30分钟，静止1小时，分去水层，备用，在环氧反应釜在加入还原物，抽入二氯甲烷，降至0-5℃,开始滴加过酸约2小时加完，于3-7℃保温2小时，加入配好的碳酸钠溶液中和至PH为8,静止1小时，分出有机层至浓缩釜，于35-60℃负压浓缩至1倍体积母液，降至0-5℃析晶2小时，离心、烘干得环氧物；（4）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入镁屑，控温35-40℃通入一氯甲烷启动反应，在8小时内均匀通完一氯甲烷，加入环氧物，升温至72-75℃回流反应6小时，降温至0-5℃滴加入水破坏格式试剂，加完水，滴加稀硫酸溶液，调PH至2-3水解2小时，升温负压浓缩干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物；（5）将种子罐里的种子液压至发酵罐，控制温度在30-34℃、压力0.04～0.06Mpa空气流量90-110m3/h范围，培养约15小时后(每2小时记录一次)，取样镜检，无染菌，细菌生长良好（菌态整齐、细短），PH6.0-7.0，准备投料；用甲醇在罐口周围消毒,关闭空气,然后打开罐盖,先加入1/3的甲醇和PPE消泡剂，然后投入甲泼尼龙格氏物约42kg,再加入余下甲醇,投料完毕关上罐盖，投料后,打开空气，控制压力0.04～0.06Mpa、罐温32-34℃、空气流量30-45m3/h，氧化约60小时(每2小时记录一次)，转化率检测（HPLC），当转化率大于80%，氧化结束，向提取罐投入甲泼尼龙脱氢物粗品，加甲醇20w、冰醋酸0.2w,升温至60-65℃保温5小时，加入活性炭0.1w，搅拌脱色30分钟脱色后的料液经过滤器抽至浓缩罐中进行减压浓缩，滤饼再投入提取罐，加入5.0w的甲醇升温至60-65℃，保温洗涤1小时，经过滤器抽至浓缩罐中一并浓缩；（6）在配碘釜中抽入甲醇、加入碘，室温下搅拌溶清，在反应釜中抽入甲醇，二氯甲烷，加入脱氢物，氧化钙，降温至0-6℃,滴加碘液，2小时反应完，滴完反应1.5小时，加入冰醋酸水溶液中和至PH为7，离心、过滤、甩干；（7）在反应釜中抽入丙酮，冰醋酸，降温至5-9℃，滴加入三乙胺，30分钟加完，保温5-10℃反应30分钟，加入上碘物，升温至45-50℃反应2小时，50℃以下负压浓缩回收丙酮至无丙酮蒸出，加水水析，离心、甩干得置换物粗品，烘干，在精制釜中抽入甲醇，投入粗品，升温回流溶清，负压浓出甲醇至约1倍母液，冷冻0-5℃析晶2小时，离心、甩干得精品；（8）在反应釜中抽入甲醇、二氯甲烷，搅拌溶清，降温至0-5℃，通氮气，滴加入氢氧化钾的甲醇溶液，10-15分钟加完，加完于0-5℃保温反应30分钟，加入冰醋酸中和至PH为7，加入炭粉脱色2小时，过滤至结晶釜，负压浓干甲醇和二氯甲烷，加乙醇降温析晶，0-5℃析晶2小时，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品。本专利技术的有益效果为：本专利技术所述工艺提高了产品的收率和纯度，降低生产成本。具体实施方式以下通过具体实施例进一步描述本专利技术，但本专利技术不仅仅限于以下实施例。在本专利技术的范围内或者在不脱离本专利技术的内容、精神和范围内，对本专利技术进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本专利技术的范围之内。一种甲泼尼龙合成工艺，以乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS为原料，首先经缩酮反应，离心甩干、烘干得缩酮物，然后还原反应，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物，而后环氧反应，离心、烘干得环氧物，经格式反应，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物，经生物发酵，再经上碘反应，离心、过滤、甩干，再经置换反应，离心、甩干得精品，最后经水解反应，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品；具体包括如下步骤：（1）在反应釜抽入乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS、控制温度32-35℃反应6小时，加入三乙胺中和至PH为8，降至5-10℃，析晶1小时，离心甩干、烘干得缩酮物；（2）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入缩酮物，硼氢化钠，升温至65-68℃回流反应12-15小时，点板确认原料反应完，降至35℃左右，加入冰醋酸中止反应，升温至50-60℃负压浓干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物；（3）在过酸制备釜中抽入乙酸乙酯、双氧水，加入苯酐，控温25-35℃保温反应8小时，加入水洗涤30分钟，静止1小时，分去水层，备用，在环氧反应釜在加入还原物，抽入二氯甲烷，降至0-5℃,开始滴加过酸约2小时加完，于3-7℃保温2小时，加入配好的碳酸钠溶液中和至PH为8,静止1小时，分出有机层至浓缩釜，于35-60℃负压浓缩至1倍体积母液，降至0-5℃析晶2小时，离心、烘干得环氧物；（4）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入镁屑，控温35-40℃通入一氯甲烷启动反应，在8小时内均匀通完一氯甲烷，加入环氧物，升温至72-75℃回流反应6小时，降温至0-5℃滴加入水破坏格式试剂，加完水，滴加稀硫酸溶液，调PH至2-3水解2小时，升温负压浓缩干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物；（5）将种子罐里的种子液压至发酵罐，控制温度在30-34℃、压力0.04～0.06Mpa空气流量90-110m3/h范围，培养约15小时后(每2小时记录一次)，取样镜检，无染菌，细菌生长良好（菌态整齐、细短），PH6.0-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲泼尼龙合成工艺，其特征在于：以乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS为原料，首先经缩酮反应，离心甩干、烘干得缩酮物，然后还原反应，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物，而后环氧反应，离心、烘干得环氧物，经格式反应，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物，经生物发酵，再经上碘反应，离心、过滤、甩干，再经置换反应，离心、甩干得精品，最后经水解反应，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品；具体包括如下步骤：（1）在反应釜抽入乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS、控制温度32‑35℃ 反应6小时，加入三乙胺中和至PH为8，降至5‑10 ℃ ，析晶1小时，离心甩干、烘干得缩酮物；（2）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入缩酮物，硼氢化钠，升温至65‑68℃回流反应12‑15小时，点板确认原料反应完，降至35℃左右，加入冰醋酸中止反应，升温至50‑60℃负压浓干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物；（3）在过酸制备釜中抽入乙酸乙酯、双氧水，加入苯酐，控温25‑35℃保温反应8小时，加入水洗涤30分钟，静止1小时，分去水层，备用，在环氧反应釜在加入还原物，抽入二氯甲烷，降至0‑5℃,开始滴加过酸约2小时加完，于3‑7℃保温2小时，加入配好的碳酸钠溶液中和至PH为8,静止1小时，分出有机层至浓缩釜，于35‑60℃负压浓缩至1倍体积母液，降至0‑5℃析晶2小时，离心、烘干得环氧物；（4）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入镁屑，控温35‑40℃通入一氯甲烷启动反应，在8小时内均匀通完一氯甲烷，加入环氧物，升温至72‑75℃回流反应6小时，降温至0‑5℃滴加入水破坏格式试剂，加完水，滴加稀硫酸溶液，调PH至2‑3水解2小时，升温负压浓缩干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物；（5）将种子罐里的种子液压至发酵罐，控制温度在30‑34℃、压力0.04～0.06Mpa空气流量90‑110 m3/h范围，培养约15小时后(每2小时记录一次)，取样镜检，无染菌，细菌生长良好（菌态整齐、细短）， PH6.0‑7.0，准备投料；用甲醇在罐口周围消毒,关闭空气,然后打开罐盖,先加入1/3的甲醇和 PPE消泡剂，然后投入甲泼尼龙格氏物约42kg,再加入余下甲醇,投料完毕关上罐盖，投料后,打开空气，控制压力0.04～0.06Mpa 、罐温32‑34℃、空气流量30‑45m3/h，氧化约60小时(每2小时记录一次)，转化率检测（HPLC），当转化率大于80%，氧化结束，向提取罐投入甲泼尼龙脱氢物粗品，加甲醇20w、冰醋酸0.2w,升温至60‑65℃保温5小时，加入活性炭0.1w，搅拌脱色30分钟脱色后的料液经过滤器抽至浓缩罐中进行减压浓缩，滤饼再投入提取罐，加入5.0w的甲醇升温至60‑65℃，保温洗涤1小时，经过滤器抽至浓缩罐中一并浓缩；（6）在配碘釜中抽入甲醇、加入碘，室温下搅拌溶清，在反应釜中抽入甲醇，二氯甲烷，加入脱氢物，氧化钙，降温至0‑6℃,滴加碘液，2小时反应完，滴完反应1.5小时，加入冰醋酸水溶液中和至PH为7，离心、过滤、甩干；（7）在反应釜中抽入丙酮，冰醋酸，降温至5‑9℃，滴加入三乙胺，30分钟加完，保温5‑10℃反应30分钟，加入上碘物，升温至45‑50℃反应2小时，50℃以下负压浓缩回收丙酮至无丙酮蒸出，加水水析，离心、甩干得置换物粗品，烘干，在精制釜中抽入甲醇，投入粗品，升温回流溶清，负压浓出甲醇至约1倍母液，冷冻0‑5℃析晶2小时，离心、甩干得精品；（8）在反应釜中抽入甲醇、二氯甲烷，搅拌溶清，降温至0‑5℃，通氮气，滴加入氢氧化钾的甲醇溶液，10‑15分钟加完，加完于0‑5℃保温反应30分钟，加入冰醋酸中和至PH为7，加入炭粉脱色2小时，过滤至结晶釜，负压浓干甲醇和二氯甲烷，加乙醇降温析晶，0‑5℃析晶2小时，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品。...

【技术特征摘要】
1.一种甲泼尼龙合成工艺，其特征在于：以乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS为原料，首先经缩酮反应，离心甩干、烘干得缩酮物，然后还原反应，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物，而后环氧反应，离心、烘干得环氧物，经格式反应，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物，经生物发酵，再经上碘反应，离心、过滤、甩干，再经置换反应，离心、甩干得精品，最后经水解反应，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品；具体包括如下步骤：（1）在反应釜抽入乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、PTS、控制温度32-35℃反应6小时，加入三乙胺中和至PH为8，降至5-10℃，析晶1小时，离心甩干、烘干得缩酮物；（2）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入缩酮物，硼氢化钠，升温至65-68℃回流反应12-15小时，点板确认原料反应完，降至35℃左右，加入冰醋酸中止反应，升温至50-60℃负压浓干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物；（3）在过酸制备釜中抽入乙酸乙酯、双氧水，加入苯酐，控温25-35℃保温反应8小时，加入水洗涤30分钟，静止1小时，分去水层，备用，在环氧反应釜在加入还原物，抽入二氯甲烷，降至0-5℃,开始滴加过酸约2小时加完，于3-7℃保温2小时，加入配好的碳酸钠溶液中和至PH为8,静止1小时，分出有机层至浓缩釜，于35-60℃负压浓缩至1倍体积母液，降至0-5℃析晶2小时，离心、烘干得环氧物；（4）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入镁屑，控温35-40℃通入一氯甲烷启动反应，在8小时内均匀通完一氯甲烷，加入环氧物，升温至72-75℃回流反应6小时，降温至0-5℃滴加入水破坏格式试剂，加完水，滴加稀硫酸溶液，调PH至2-3水解2小时，升温负压浓缩干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物；（5）将种子罐里的种子液压至发酵罐，控制温度在30-34℃、压力0.04～0.06Mpa空气流量90-11...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐润星，
申请(专利权)人：岳阳环宇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43