本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及磷酸甘油变位酶1。本发明专利技术提供了磷酸甘油变位酶1的抑制剂，具体结构为式I所示。本发明专利技术还提供了式I所示的合成方法及其在与细胞凋亡和肿瘤相关疾病中的应用，包括胃癌、肝癌、骨髓瘤、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、食道癌等各类癌症。
【技术实现步骤摘要】
一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂及其在相关疾病中的应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及式I所示的磷酸甘油酸变位酶1抑制剂的制备方法及其在细胞凋亡和肿瘤相关的疾病中的应用。
技术介绍
肿瘤是对人类健康危害最大的疾病之一，严重影响人们生活质量。近年来，化学药物作为治疗肿瘤的重要手段之一，已经取得巨大的进步和发展。目前，已开发出多种具有不同作用机制的抗肿瘤药物，但是这些药物在临床使用中表现出许多缺陷，比如选择性差、毒副作用大、产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研究与开发尤为重要(JournalofExperimentalMedicine，2012，209，211-215)。磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)是糖酵解生物通路中重要酶，它能够催化3-磷酸甘油酸(3-PG)生成2-磷酸甘油酸(2-PG)(Cytotechnology，2011，63，191-200)。PGAM1在整个代谢网络中处于十分重要的位置。PGAM1不仅能够影响糖酵解速率，还能够调控3-PG和2-PG的浓度。3-PG是6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)的竞争性抑制剂(Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.，2013，48，609-619)。6PGD是磷酸戊糖通路中的关键性酶，主要催化6-PG转化为5-磷酸戊糖；同时，磷酸戊糖通路是细胞合成核苷酸几产生NADPH的一条重要途径，为细胞分裂增值提供必要的核苷酸骨架几电子供体NADPH。2-PG是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的激活能够剂，PHGDH是丝氨酸合成通路的靶标酶；同时，丝氨酸合成通路通量升高会提高氨基酸合成速率并促进细胞分裂(CancerCell，2012，22，585-600)。PGAM1高表达时能够提高糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路的速率，促进细胞的生物合成及分裂增殖；当PGAM1受到抑制，糖酵解速率受到影响，使3-PG的浓度升高及2-PG的浓度降低，进而影响磷酸戊糖通路和丝氨酸合成通路，从而使细胞总体的生物合成速率受到极大的抑制。因此调控PGAM1在细胞的生物合成及分裂增值中有着极其重要的意义。报道显示PGAM1在多种肿瘤细胞中呈高表达(CellBiologyInternational，2008，32，1215-1222；Int.J.Clin.Exp.Pathol.，2015，8，9410-9415；PlosOne，201510，0123544)。通过只作用与PGAM1的抑制剂就能够影响糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路，进而有效的抑制癌细胞的两条生物合成通路(核糖及氨基酸合成通路)，从而能够极其有效的抑制癌细胞的生长(NatCommun.2013，4，1790-1808)。所以PGAM1是一个潜在的治疗癌症靶点(Cell，2011，144，646-674；CancerCell，2012，22，565-566)。PGAM1的高表达能提高细胞糖酵解速率，使CD8+T细胞无法形成长期免疫记忆；与之相反，糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)则提高T细胞的免疫记忆能力，表现出更强的抗肿瘤活性。所以，抑制PGAM1不仅可以抑制肿瘤能量代谢及丝氨酸合成，还可能激活免疫系统，减少肿瘤多药耐药性(JournalofNeuroimmunology，2010，219，105-108；J.Clin.Invest.，2013，123，4479-4488)。PGAM1能够调控底物3-PG的浓度影响6-PGD的活性，通过磷酸戊糖通路发挥酶活性依赖的同源重组修复功能参与DNA同源重组修复(FrontOncol，2014，16，107-117)，通过联用PGAM1抑制剂增强BRCA野生型肿瘤对PARP抑制剂的敏感性，为PGAM1抑制剂治疗肿瘤提供了新的策略。2005年首次报道了PGAM1底物竞争性抑制剂MJE3(NatBiotechnol，2005，23，1303-1307)。MJE3作用于底物活性位点，降低底物3-磷酸甘油酸与PGAM1的结合，从而影响PGAM1的活性。在体外生物活性实验中，MJE3对人类乳腺癌细胞具有抗增殖能力。2012年，通过高通筛选发现茜草素衍生物具有更好的PGAM1酶抑制活性，其中PGM1-004A在白血病KG1a细胞活性测试中显示了较好的的抑制活性，PGAM1酶抑制活性IC50达13.1μM(CancerCell，2012，22，585-600)。通过色氨酸荧光淬灭实验、竞争结合型实验及热变性实验，证实PGM1-004A是PGAM1变构位点抑制剂(BiochemPharmacol.，2014，92，3，12-21)。PGM1-004A能够选择性的有效抑制PGAM1活性，调节底物3-PG和产物2-PG水平，影响肿瘤细胞糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路。PGAM1作为癌症代谢网络中的一个全新药物作用靶标酶，其抑制剂研究将具有良好的开发前景。目前PGAM1小分子抑制剂的报道相对较少，其中蒽醌PGAM1类抑制剂具有较好的酶活性，但其细胞活性较差，蒽醌骨架结构可能具有一定的毒副作用，构效关系尚未明确。开发活性高、毒性低、成药性好、结构新颖的PGAM1小分子抑制剂具有良好开发前景。以上研究表明，磷酸甘油酸变位酶1是一个潜在的治疗靶点，PGAM1抑制剂在与肿瘤相关疾病中有着很大的治疗潜力，可以作为相关疾病的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术提供了作为新型磷酸甘油酸变位酶1抑制剂的化合物，制备方法及其在医药中的应用。本专利技术提供的磷酸甘油酸变位酶1抑制剂是式I所示的化合物。X代表O、S、CH、CH2、NR5；其中R5选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；Y代表OR6、SH、NHR6、SO4R6、SO3R6、OCOOR6、OCOR6；其中R6选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。R1和R4相同或不相同，分别独立代表H、(CH2)nR7、(CH2)nCH＝CR7R8、SO4R7、NR7R8、CONR7R8、COR7、COOR7、SO3NR7R8、烷基、取代的芳基、取代的杂环基、链烯基，其中n＝0-8，R7和R8相同或不相同，分别独立代表H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基、NR9R10、CONR9R10，其中R9和R10同时或不同时为氢、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。R2和R3相同或不相同，分别独立代表H、COR11、烷基、链烯基、取代或不取代的杂环基、取代或不取代的芳基，其中R11为烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述烷基为C1-C16直链饱和烷基、C1-C16支链烷基、C3-C7的环烷。根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述链烯基为C3-C16直链烯基、C3-C16支链烯基、C3-C7的环烯基。根据权利要求1的化合物，其特征在于所述取代或不取代的芳基中的芳基为苯基、联苯基、萘基、芳香杂环基，其中取代芳基的取代基位于芳香环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C1-C4直链烷氧基、C1-C4支链烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。根据权利本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂，其结构由式I所示：
【技术特征摘要】
1.一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂，其结构由式I所示：式I中：X代表O、S、CH、CH2、NR5；其中R5选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；Y代表OR6、SH、NHR6、SO4R6、SO3R6、OCOOR6、OCOR6；其中R6选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；R1和R4相同或不相同，分别独立代表H、(CH2)nR7、(CH2)nCH＝CR7R8、SO4R7、NR7R8、CONR7R8、COR7、COOR7、SO3NR7R8、烷基、取代的芳基、取代的杂环基、链烯基，其中n＝0-8，R7和R8相同或不相同，分别独立代表H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基、NR9R10、CONR9R10，其中R9和R10同时或不同时为氢、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；R2和R3相同或不相同，分别独立代表H、COR11、烷基、链烯基、取代或不取代的杂环基、取代或不取代的芳基，其中R11为烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述烷基为...
【专利技术属性】
技术研发人员：王进欣，周璐，高彪，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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