6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮及其制备方法和应用技术

发明专利技术人提供了一种新的氟代1,3‑二羟基氧杂蒽酮类化合物6‑氟‑1,3‑二羟基氧杂蒽酮及其制备方法和其在抗肿瘤药物方面应用，特别是在白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌方面的药物制备。

6- fluoro -1,3- two hydroxyoxanthanone and its preparation method and Application

The inventor provided a new fluorinated 1,3 -dihydroxyoxanthrone compound 6 -fluorine -1,3 -dihydroxyoxanthrone and its preparation method and application in antineoplastic drugs, especially in leukemia, lung cancer, liver cancer, breast cancer and colon cancer.

【技术实现步骤摘要】
6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药化学领域，特别涉及6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮及其制备方法和应用。
技术介绍
氧杂蒽酮也称呫吨酮，最先是从一些植物和微生物分离出来的次生代谢产物，含有二苯并-γ-吡喃酮的母体结构。不同结构的氧杂蒽酮类化合物，往往具有不同的药理作用或活性程度。氧杂蒽酮母环一个或者多个取代基的改变都会影响其生物活性。目前已发现的氧杂蒽酮类化合物具有许多重要的生物活性。比如抗高血压、抗菌、抗血栓、抗肿瘤和抑制肥胖等活性。在天然药物的基础上，利用化学手段合成新的化合物，是当今新药研发的一个重要方向。
技术实现思路
专利技术人提供了一种新的氟代1,3-二羟基氧杂蒽酮类化合物6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮及其制备方法和及应用。该化合物结构如(Ⅰ)所示：专利技术人又提供了6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的制备方法,包括将4-氟-2-羟基苯甲酸、间苯三酚、五氧化二磷和甲烷磺酸进行反应的过程。进一步地，4-氟-2-羟基苯甲酸与间苯三酚的摩尔比为4-5:4-5。进一步地，包括以下步骤：混合溶液制备：将五氧化二磷溶于甲烷磺酸中，制备混合溶液；溶解温度控制在105-115℃；环合反应：在混合溶液中加入4-氟-2-羟基苯甲酸和间苯三酚，进行环合反应，生成6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，反应温度控制在88-92℃，反应时间控制在18-22min；固液分离与纯化：将环合反应完成后的含6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的溶液进行析出、过滤、柱层析分离，得到6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮成品。专利技术人还提供了6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮在制备抗肿瘤药物方面的应用。进一步地，所述肿瘤包括：造血干细胞肿瘤、肝细胞肿瘤、肺细胞肿瘤、乳腺细胞肿瘤、结肠细胞肿瘤。专利技术人再提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物含有所述的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮或其可药用盐或酯作为有效成分。专利技术人进一步提供了一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物含有所述的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮或其可药用盐或酯作为有效成分。进一步地，所述药物及药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂及各种微粒给药系统。区别于现有技术，上述技术方案提供了一种新的氟代1,3-二羟基氧杂蒽酮类化合物及其制备方法和其在抗肿瘤药物方面应用，特别是在白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌方面的药物制备。具体实施方式为详细说明技术方案的
技术实现思路
、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。本实施方式中，6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，化学结构式如下：实施例1：6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的合成将五氧化二磷(0.68g，4.8mmol)和15mL甲烷磺酸(CH3SO3H)依次加入50mL圆底烧瓶中，加热至110℃，搅拌使其溶解，然后反应液降温至90℃，加入4-氟-2-羟基苯甲酸(1.6mmol)和间苯三酚(0.20g，1.6mmol)，于90℃下反应20min。将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，自然晾干，初产物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂过200-300目加压硅胶柱，得6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，为橙红色固体，产率为56％。红外光谱数据如下：IR(KBr)vmax843,1169,1267,1450,1613,1656,3454cm-1；1HNMR(500MHz,CD3SOCD3)δ6.22(d,1H,J＝2.1Hz,H-2),6.39(d,1H,J＝2.1Hz,H-4),7.33(td,1H,J＝2.4,8.8Hz,H-7),7.55(dd,1H,J＝2.4,9.8Hz,H-5),8.18(dd,1H,J＝6.5,8.8Hz,H-8),11.16(s,OH-3),12.70(s,OH-1)；13CNMR(125MHz,CD3SOCD3)δ94.2,98.4,102.0,104.7,112.9,117.1,128.2,156.7,157.6,165.0,166.0,167.0,179.0；HR-ESI-MS:m/z245.0256[M-H]-(calcdforC13H6FO4,245.0256).6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮可以按照以下过程合成：实施例26-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的合成将五氧化二磷(5mmol)和15mL甲烷磺酸(CH3SO3H)依次加入50mL圆底烧瓶中，加热至105℃，搅拌使其溶解，然后反应液降温至92℃，加入4-氟-2-羟基苯甲酸(1.6mmol)和间苯三酚(2.0mmol)，于92℃下反应18min。将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，自然晾干，初产物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂过200-300目加压硅胶柱，得6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，为橙红色固体。实施例36-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的合成将五氧化二磷(4.5mmol)和15mL甲烷磺酸(CH3SO3H)依次加入50mL圆底烧瓶中，加热至115℃，搅拌使其溶解，然后反应液降温至88℃，加入4-氟-2-羟基苯甲酸(2.0mmol)和间苯三酚(1.6mmol)，于88℃下反应22min。将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，自然晾干，初产物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂过200-300目加压硅胶柱，得6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，为橙红色固体。实施例4：6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的抗肿瘤活性测试(1)MTS法检测细胞活性原理：MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。(2)实验方法①接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000-15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，贴壁细胞提前12-24h接种培养。②加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40μM浓度初筛，每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。③显色：37℃培养48h后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μl和培养液100μl；悬浮细胞弃100μl培养上清液，每孔加20μl的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl的混合液)，继续孵育2-4h，使反应充分进行后测定光吸收值。④比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKANFC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制肿瘤细胞的抑制率图。⑤检测的人类肿瘤和正常细胞如下：白血病HL-60、肺癌A-549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7、结肠癌SW480、肝癌Huh-7、肝癌HepG2、肝癌MHCC97H、肝癌PLC/PRF/5、肝癌SK-HEP-1和人正常肝细胞HL-7702。⑥对于抑制率超过50％的肿瘤细胞，再测定化合物对该肿瘤细胞的IC50值。每次实验均设顺铂(DDP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.6‑氟‑1,3‑二羟基氧杂蒽酮，其化学结构如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，其化学结构如式(Ⅰ)所示：2.权利要求1所述的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的制备方法,其特征在于，包括将4-氟-2-羟基苯甲酸、间苯三酚、五氧化二磷和甲烷磺酸进行反应的过程。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，4-氟-2-羟基苯甲酸与间苯三酚的摩尔比为4-5:4-5。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：混合溶液制备：将五氧化二磷溶于甲烷磺酸中，制备混合溶液；溶解温度控制在105-115℃；环合反应：在混合溶液中加入4-氟-2-羟基苯甲酸和间苯三酚，进行环合反应，生成6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，反应温度控制在88-92℃，反应时间控制在18-22min；固液分离与纯化：将环合反应完成后的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周北斗，王欣，翁智敏，阮志鹏，
申请(专利权)人：莆田学院，
类型：发明
国别省市：福建,35