DprE1酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供有效的DprE1酶抑制剂，可用于治疗结核杆菌和/或麻风杆菌感染及相关疾病，本发明专利技术中的DprE1酶抑制剂具有酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮的结构。

DprE1 enzyme inhibitor

The present invention provides an effective DprE1 enzyme inhibitor, which can be used to treat tuberculosis bacillus and/or leprosy bacillus infections and related diseases. The DprE1 enzyme inhibitor has the structure of methylene pyrimidine triketone substituted by hydrazine.

【技术实现步骤摘要】
DprE1酶抑制剂
本专利技术涉及酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮化合物，它们是有效的DprE1酶抑制剂。本专利技术化合物可用于治疗结核杆菌和/或麻风杆菌感染导致的疾病，用于制备抗结核病和/或麻风病药物的应用或者用于治疗结核性疾病和/或麻风病的用途。
技术介绍
分枝杆菌属中的结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌分别是引起结核病和麻风病的致病原。结核病是经呼吸道传播的慢性传染病，主要发生在肺部，是一种全球性重要的传染性疾病。近年来，由于人口的增长及流动性增加、耐多药性(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)结核杆菌的出现、人免疫缺陷病毒(HIV)/艾滋病(AIDS)的感染和传播等原因，结核病重新成为威胁人类健康与安全的严重流行病之一。目前全球三分之一的人口携带结核杆菌，肺结核造成每年约300万人死亡。麻风病是由麻风杆菌引起的一种慢性传染病，主要病变在皮肤和周围神经。临床表现为麻木性皮肤损害，神经粗大，严重者甚至肢端残废。本病在世界上流行甚广，目前全世界约有病例1200万，主要分布在亚、非和拉丁美洲。癸异戊二烯磷酰基-β-D-核糖-2'-差向异构酶(Decaprenyl-phosphoryl-β-D-Ribose2’-Epimerase1，DprE1酶)在分枝杆菌属微生物中合成细胞壁所必需的阿拉伯半乳聚糖的生物合成中起着重要作用，抑制该酶活性能够有效抑制细胞壁合成，从而能够有效抑制和杀灭此类微生物，具有特异性、高效性，目前已经发现有代号为BTZ043的化合物作为先导化合物(IncandelaM.et.al.FEMSMicrobiologyLetters,2013,348:66-73；VadimM.et.al.Science.2009,324:801；2.CrellinP,BrammananthR,CoppelR.et.al.PLOSONE,2011,6(2).)。BTZ043分子中具有多个杂环，有稠杂环和螺环，结构及制备过程复杂，价格昂贵。本专利技术针对DprE1酶作为靶点进行研究，新发现一类酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮类化合物，为DprE1酶有效的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供式I化合物：其中R1、R2相同或不同，各自独立地选自氢、取代或未取代C1～C8烷基、取代或未取代C2～C8不饱和链烯基、取代或未取代C3～C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1～C8烷基，其中芳基为单环或稠环芳烃基，取代基为一个或多个选自C1～C8烷基、C3～C8环烷基、羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1～C8烷硫基、C1～C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团，其中卤素指氟、氯、溴和碘。Ar为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环，其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1～C8烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团，其中取代或未取代的C1～C8烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团，以上卤素均指氟、氯、溴和碘。n为1或0。或其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。本专利技术的化合物中，优选R1、R2其一为氢，另一基团选自取代或未取代C1～C8烷基、取代或未取代C2～C8不饱和链烯基、取代或未取代C3～C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1～C8烷基，其中芳基为单环或稠环芳烃基，取代基为一个或多个选自C1～C8烷基、C3～C8环烷基、羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1～C8烷硫基、C1～C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团，其中卤素指氟、氯、溴和碘的基团的化合物。本专利技术的化合物中，优选Ar为选自为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环，其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1～C8烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团，其中取代或未取代的C1～C8烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团，以上卤素均指氟、氯、溴和碘。的基团的化合物。本专利技术的化合物中，更优选R1、R2为选自取代或未取代C1～C8烷基、取代或未取代C2～C8不饱和链烯基、取代或未取代C3～C8环烷基、取代或未取代芳基C1～C8烷基，其中芳基为单环或稠环芳烃基，取代基为一个或多个选自C1～C8烷基、C3～C8环烷基、羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1～C8烷硫基、C1～C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团，其中卤素指氟、氯、溴和碘的基团的化合物。本专利技术的化合物中，更优选Ar选自为取代或未取代的芳环、芳杂环，其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1～C8烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团，其中取代或未取代的C1～C8烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1～C8烷氧基、C1～C8酰氧基、C1～C8酰基、氨基、C1～C8烷基胺基、C1～C8酰胺基、C2～C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团，以上卤素均指氟、氯、溴和碘的基团的化合物。本专利技术的化合物中，再优选R1、R2为选自取代或未取代C1～C8烷基、取代或未取代C2～C8不饱和链烯基、取代或未取代C3～C8环烷基、取代或未取代芳基C1～C8烷基，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物：

【技术特征摘要】
1.式I化合物：其中，R1、R2相同或不同，各自独立地选自氢、取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1~C8烷基，其中芳基为单环或稠环芳烃基，取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团，其中卤素指氟、氯、溴和碘；Ar为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环，其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团，其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团，以上卤素均指氟、氯、溴和碘；n为1或0；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。2.权利要求1的化合物，其中R1、R2其一为氢，另一基团选自取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1~C8烷基的基团，其中芳基为单环或稠环芳烃基，取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团，其中卤素指氟、氯、溴和碘。3.权利要求1的化合物，其中Ar为选自为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环，其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团，其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团，以上卤素均指氟、氯、溴和碘。4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1或R2为选自取代或未取代的C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不...

【专利技术属性】
技术研发人员：李华，陈捷，高雅，童勇，谢爽，叶强，
申请(专利权)人：武汉华杰世纪生物医药有限公司，李华，
类型：发明
国别省市：湖北,42