TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及以通式I所示的化合物及其药学上可接受的组合物，它们可用作TBK/IKKε拮抗剂，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途相关申请本专利申请要求于2015年6月29日提交的的美国临时专利申请第62/185,788号的优先权，上述申请的全部内容纳入作为参考。
本专利技术涉及可用作TBK和IKKε双重抑制剂的以通式(I)表示的化合物，所述化合物可用于治疗免疫性疾病。本专利技术也提供TBK和/或IKKε抑制剂及其治疗癌症和其他与TBK和/或IKKε过度表达有关的疾病(包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎)中的用途。专利技术背景由于蛋白质激酶调节几乎每一种细胞过程，包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、以及细胞存活，因此它们是对各种疾病状态进行治疗性介入的理想标靶。例如，蛋白质激酶在细胞循环控制和血管生成中起着关键作用，这两种细胞过程与很多疾病有关，例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及其相关疾病、动脉粥样硬化、黄斑部退化、糖尿病、肥胖、以及疼痛。实施细胞调节的基本机制之一是细胞外信号传导通过跨膜，该信号继而在细胞内调节生化过程。蛋白质磷酸化代表了细胞内信号在分子间传导的一种过程，其最终导致产生细胞反应。这些信号传导级联反应是高度调节的并经常重叠，这由许多蛋白质激酶以及磷酸酶的存在而得以证明。蛋白质的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或络氨酸残基上，因此蛋白质激酶按其磷酸化位点的特异性来分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和络氨酸激酶。由于磷酸化是细胞中普遍存在的过程，且细胞表型受通道活性的高度影响，因此目前相信许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联反应的分子成份的异常活化或功能性变异。因此，这些能够调节其活性的蛋白质和化合物的表征获得了大量的关注(参见综述：Weinstein-Oppenheimer等Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。IKKε和TBK1是彼此以及与其他IkB激酶高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶。这两种激酶在先天免疫系统中具有重要作用。Toll样受体3和4以及RNA解旋酶RIG-I和MDA-5识别双链RNA病毒，导致TRIG-TBK1/IKKε-IRF3信号级联反应被激活，并导致I型干扰素反应。2007年，Boehm等人将IKKε描述为一种新型乳腺癌致癌基因[J.S.Boehm等，Cell129，1065-1079，2007]。研究了354种激酶在与MAPK激酶Mek的活化形式联用时重现Ras转化表型的能力。其中，IKKε被确定为协同致癌基因。此外，作者还证明了IKKε在大量的乳腺癌细胞系和肿瘤样本中被扩增及过表达。通过乳腺癌细胞中的RNA干扰降低基因表达而诱导了细胞凋亡并阻碍其增殖。2005年Eddy等人获得了类似的研究结果，这凸显了IKKε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等，CancerRes.2005；65(24)，11375-11383]。2006年首次报道了TBK1的促癌作用。在对包含251,000个cDNA的基因库的筛选中，Korherr等人准确地确定了作为促血管生成因子参与先天免疫防御的三种基因：TRIF、TBK1和IRF3[C.Korherr等，PNAS,103,4240-4245,2006]。2006年，Chien等人[Y.Chien等，Cell127，157-170，2006]报道了使用致癌性Ras仅能在有限的程度上转化TBK-/-细胞，这表明TBK1参与Ras介导的转化。此外，他们还证明了RNAi介导的TBK1的低水平触发MCF-7和Panc-1细胞的凋亡。Barbie等人最近报道了TBK1在许多具有变异K-Ras的癌细胞系中具有巨大重要性，这表明TBK1干预在相关肿瘤的治疗中具有重要性[D.A.Barbie等，NatμreLetters1-5,2009]。蛋白质激酶引起的疾病的特征是所述蛋白质激酶的异常活性或过度活性。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白质激酶的细胞中的表达；(2)增强的激酶表达，其导致不良细胞增殖，例如癌症；或(3)增强的激酶活性，其导致诸如癌症的不良细胞增殖和/或相应蛋白质激酶的过度活性。过度活性涉及编码某种蛋白质激酶的基因的扩增，或者与细胞增殖疾病相关的活性水平的产生(即，所述细胞增殖疾病的一个或多个症状的严重程度随着激酶水平的升高而升高)。蛋白质激酶的生物利用率也可受到该激酶的一组结合蛋白质的存在与否影响。IKKε和TBK1是高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶，其关键性地参与通过1型干扰素和其他细胞因子诱导的先天免疫反应。这些激酶响应病毒/细菌感染而被刺激。病毒及细菌感染的免疫响应涉及诸如细菌脂多糖(LPS)的抗原、病毒双链RNA(dsRNA)与Toll样受体的结合，以及随后TBK1途径的激活。被激活的TBK1和IKKε使IRF3和IRF7磷酸化，这触发这些干扰素调节转录因子发生二聚化和核转位，并最终诱导信号级联反应导致IFN产生。
技术实现思路
本专利技术的一方面提供以通式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。本专利技术的另一方面提供以通式(I)表示的化合物，所述化合物适合用作TBK和IKKε双重抑制剂。本专利技术的化合物具有高溶解度和高生物利用度。本专利技术的另一方面提供用于治疗和/或预防与TBK和IKKε相关的免疫学病症的方法，所述方法包括给予以通式(I)表示的化合物。本专利技术的另一方面提供能够调节，尤其是抑制哺乳动物在疾病状态中的TBK和IKKε的活性或功能。在某些实施例中，本专利技术提供对TBK和/或IKKε具有选择性的通式(I)的化合物。在某些实施例中，本专利技术提供对TBK和IKKε具有选择性的通式(I)的化合物。某些实施例的详细描述1.本专利技术化合物的一般定义在一些方面中，本专利技术提供TBK和IKKε双重抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。2.化合物和定义本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(HandbookofChemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(μniversityScienceBooks)，索萨利托(Saμsalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′sAdvancedOrganicChemistry)”(第5版，编辑：史密斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.29 US 62/185,7881.通式I所示的化合物，或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体，式中：R1是氢，任选经取代的C1–6脂族基团，任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环，-OR或卤素；环Z是苯基、吡啶或嘧啶；每个R2独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；每个R3独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；环A是苯基或者具有1、2或3个氮原子的5-6元杂芳基；R4是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；每个R5独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6-12元螺、稠合或桥连双环碳环或杂环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；n是1或2；p是0、1或2；以及q是0、1或2；不包括以下化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；5-{2-[2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；5-{2-[2-氟-4-(5-氧代-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；5-{2-[2-氟-4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；5-{2-[2-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；5-{2-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺；4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·A·谢勒，S·卡拉，Y·肖，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE