吡唑基取代的四氢吡喃砜制造技术

本发明专利技术涉及作为电压门控钙通道阻断剂的吡唑基取代的四氢吡喃砜、涉及含有这些化合物的药物组合物并且还涉及这些化合物用于治疗和/或预防疼痛和另外的疾病和/或病症。

Pyrazolyl substituted four hydrogen Piran sulfoxide

The invention relates to a pyrazolyl substituted pyrazolone substituted by the pyrazolyl group as a voltage gated calcium channel blocker, a pharmaceutical composition involving these compounds and also involved in the treatment and / or prevention of pain and other diseases and / or disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑基取代的四氢吡喃砜
本专利技术涉及作为电压门控Ca通道(CaV)阻断剂的吡唑基取代的四氢吡喃砜、涉及含有这些化合物的药物组合物并且还涉及这些化合物用于治疗和/或预防疼痛和另外的疾病和/或病症。专利技术背景离子通道是在生物细胞的膜中形成孔并控制离子沿其电化学梯度流动的蛋白质。它们参与调控可兴奋细胞和非可兴奋细胞的广泛细胞功能，并为治疗各种疾病提供有吸引力的治疗靶点。在躯体感觉背景下，CaV2.2通道即属于电压门控钙通道(VGCC)的不同超家族的特定细胞质膜钙通道被证实在脊髓伤害性感受处理中起重要作用。CaV2.2在疼痛处理中的关键作用通过鞘内递送的选择性CaV2.2通道拮抗剂齐考诺肽(SNX-111；PrialtTM)(即一种衍生自ω-(ω)-芋螺毒素肽的合成肽)的临床功效而突出(Miljanich，2004，Curr.Med.Chem.，11(23)，第3029-40页；Staats等人，2004，JAMA，291(1)，第63-70页)。为了到达脊髓中感觉神经元的突触前末梢中的离子通道，需要鞘内施用齐考诺肽。齐考诺肽的常见副作用包括记忆缺陷、头晕、眼球震颤、言语障碍、神经过敏、嗜睡和步态异常(Rauck等人，2009，PainPract.，9，第327-37页)，所述副作用归因于齐考诺肽对脑内CaV2.2通道的抑制。因此，仍需要开发显示出所需品质并有效阻断伤害性感受信号传导通道中的CaV2.2钙通道的可口服利用的CaV2.2钙通道阻断剂。专利技术概述本专利技术描述了小分子CaV2.2通道阻断剂。基于磺酰胺的CaV2.2通道调节剂可从WO2007/125398中已知。因此，本专利技术的目的是提供新颖化合物，其优选具有优于现有技术化合物的优点。所述化合物应当特别适合作为药物组合物中，优选地用于治疗和/或预防至少部分地由CaV2.2钙通道介导的病症或疾病的药物组合物中的药理学活性成分。所述目的通过本文描述的主题来实现。因此，本专利技术涉及一种通式(I)化合物，其中R1选自由H或C1-6-烷基组成的组；R2选自由H或C1-6-烷基组成的组；R3是H；R4表示L-R5，其中L是键、CH2、C(CH3)2、O或S(＝O)2并且R5选自由C1-6-烷基、C3-6-环烷基或3至7元杂环基组成的组，其中所述3至7元杂环基的特征在于其含有选自O、NH、N(CH3)、S(＝O)和S(＝O)2的一个杂原子或杂原子基团；其中所述C1-6-烷基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2；并且其中所述C3-6-环烷基或所述3至7元杂环基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、＝O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2；Ar1表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被零个或一个或两个或三个取代基R7取代，其中每个R7独立地选自由以下项组成的组：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(O)-H；C(O)-C1-6-烷基；C(O)-OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；C(＝N-OH)-H；C(＝N-OH)-C1-6-烷基；C(＝N-O-C1-6-烷基)-H；C(＝N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(O)-C1-6-烷基；O-C(O)-O-C1-6-烷基；O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(O)2-C1-6-烷基；O-S(O)2-OH；O-S(O)2-O-C1-6-烷基；O-S(O)2-NH2；O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(R13)-C(O)-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-NH2；N(R13)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(R13)-S(O)2OH；N(R13)-S(O)2-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-NH2；N(R13)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-S(O)2N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-OH；S(O)2-O-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-环烷基；3至7元杂环基；芳基；杂芳基；O-C3-6-环烷基；O-(3至7元杂环基)；O-芳基；O-杂芳基；N(R13)-C3-6-环烷基；N(R13)-(3至7元杂环基)；N(R13)-芳基；N(R13)-杂芳基；C(O)-C3-6-环烷基；C(O)-(3至7元杂环基)；C(O)-芳基；C(O)-杂芳基；S(O)2-C3-6-环烷基；S(O)2-(3至7元杂环基)；S(O)2-芳基；S(O)2-杂芳基；S(O)N(R13)-C3-6-环烷基；S(O)N(R13)-(3至7元杂环基)；S(O)N(R13)-芳基和S(O)N(R13)-杂芳基，其中R13表示H或C1-6-烷基；条件是通式(I)化合物不是5-(三氟-甲基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑[R1＝CH3、R2＝H、R4＝CF3、Ar1＝3-三氟甲基-苯基]；任选地呈单独立体异构体或立体异构体混合物的形式，呈游离化合物和/或其生理上可接受的盐和/或生理上可接受的溶剂化物的形式。详细描述术语“单一立体异构体”在本专利技术意义上优选地意指单独的对映异构体或非对映异构体。术语“立体异构体的混合物”在本专利技术意义上意指外消旋物和任何混合比的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。根据通式(I)的化合物包含吡唑亚基，其中吡唑在N-吡唑处未被取代。因此，根据通式(I)的化合物可以2种互变异构形式表示：为了清楚起见，在本专利技术内仅给出一种互变异构形式。然而，在本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.08 EP 15002879.31.一种通式(I)化合物，其中R1选自由H或C1-6-烷基组成的组；R2选自由H或C1-6-烷基组成的组；R3是H；R4表示L-R5，其中L是键、CH2、C(CH3)2、O或S(＝O)2并且R5选自由C1-6-烷基、C3-6-环烷基或3至7元杂环基组成的组，其中所述3至7元杂环基的特征在于其含有选自O、NH、N(CH3)、S(＝O)和S(＝O)2的一个杂原子或杂原子基团；其中所述C1-6-烷基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2；并且其中所述C3-6-环烷基或所述3至7元杂环基是未取代的或被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个或三个或四个取代基取代：F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、＝O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2CHF2、S(＝O)2CF3、S(＝O)2CH(CH3)2、S(＝O)2(环丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(CH3)和C(＝O)N(CH3)2；Ar1表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被零个或一个或两个或三个取代基R7取代，其中每个R7独立地选自由以下项组成的组：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(O)-H；C(O)-C1-6-烷基；C(O)-OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；C(＝N-OH)-H；C(＝N-OH)-C1-6-烷基；C(＝N-O-C1-6-烷基)-H；C(＝N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(O)-C1-6-烷基；O-C(O)-O-C1-6-烷基；O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(O)2-C1-6-烷基；O-S(O)2-OH；O-S(O)2-O-C1-6-烷基；O-S(O)2-NH2；O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(R13)-C(O)-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-NH2；N(R13)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(R13)-S(O)2OH；N(R13)-S(O)2-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-NH2；N(R13)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-S(O)2N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-OH；S(O)2-O-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-环烷基；3至7元杂环基；芳基；杂芳基；O-C3-6-环烷基；O-(3至7元杂环基)；O-芳基；O-杂芳基；N(R13)-C3-6-环烷基；N(R13)-(3至7元杂环基)；N(R13)-芳基；N(R13)-杂芳基；C(O)-C3-6-环烷基；C(O)-(3至7元杂环基)；C(O)-芳基；C(O)-杂芳基；S(O)2-C3-6-环烷基；S(O)2-(3至7元杂环基)；S(O)2-芳基；S(O)2-杂芳基；S(O)N(R13)-C3-6-环烷基；S(O)N(R13)-(3至7元杂环基)；S(O)N(R13)-芳基和S(O)N(R13)-杂芳基，其中R13表示H或C1-6-烷基；条件是所述通式(I)化合物不是5-(三氟-甲基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑任选地呈单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、呈游离化合物和/或其生理上可接受的盐和/或生理上可接受的溶剂化物的形式。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述通式(I)化合物为根据通式(II)化合物，其中Ar1、R3和R4如权利要求1所定义。3.根据前述权利要求中一项或多项所述的化合物，其特征在于Ar1表示苯基或吡啶基，其由零个或一个或两个或三个取代基R7取代，其中每个R7独立地选自由以下项组成的组：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(O)-C1-6-烷基；C(O)OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(＝O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基；N(H)-S(O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-环烷基；3至7元杂环基；O-C3-6-环烷基和O-(3至7元杂环基)。4.根据前述权利要求中一项或多项所述的化合物，其特征在于Ar1选自由以下项组成的组：3-三氟甲基-苯基；3-二氟甲基-苯基；3-氟甲基-苯基；3-三氟甲氧基-苯基；3-二氟甲氧基-苯基；3-氟甲氧基-苯基；3-氟-苯基；3-氰基-苯基；6-三氟甲基-吡啶-2-基；3-二氟甲基-吡啶-2-基；3-氟甲基-吡啶-2-基；3-三氟甲氧基-吡啶-2-基；3-二氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟-吡啶-2-基或3-氰基-吡啶-2-基。5.根据前述权利要求中一项或多项所述的化合物，其特征在于L是键并且R5选自由以下项组成的组：CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCFH2、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2S(＝O)2CH3、CH2S(＝O)2CHF2、CH2S(＝O)2CF3、CH2S(＝O)2CFH2、CH2S(＝O)2CH(CH3)2、CH2S(＝O)2(c-propyl)、CFH2、CHF2、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CN、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N(CH3)2、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2S(＝O)2CH3、C(CH3)2S(＝O)2CHF2、C(CH3)2S(＝O)2CF3、C(CH3)2S(＝O)2CFH2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2C(＝O)NH2、C(CH3)2C(＝O)NH(CH3)、C(CH3)2C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基是未取代的或被OH、OCH3或S(O)2CH3取代；或者L是CH2并且R5选自由以下项组成的组：CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCFH2、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2S(＝O)2CH3、CH2S(＝O)2CHF2、CH2S(＝O)2CF3、CH2S(＝O)2CFH2、CH2S(＝O)2CH(CH3)2、CH2S(＝O)2(环丙基)、CH(CH3)2、C(CH3)3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N(CH3)2、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2S(＝O)2CH3、C(CH3)2S(＝O)2CHF2、C(CH3)2S(＝O)2CF3、C(CH3)2S(＝O)2CFH2、C(CH3)2S(＝O)2CH(CH3)2、C(CH3)2S(＝O)2(环丙基)、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2C(＝O)NH2C(CH3)2C(＝O)NH(CH3)、C(CH3)2C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基是未取代的或被CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或L是C(CH3)2并且R5选自由以下项组成的组：CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCFH2、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2S(＝O)2CH3、CH2S(＝O)2CHF2、CH2S(＝O)2CF3、CH2S(＝O)2CFH2、CH2S(＝O)2CH(CH3)2、CH2S(＝O)2(环丙基)、CFH2、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH(CH3)、CH2C(＝O)N...

【专利技术属性】
技术研发人员：S顺克，M赖希，RM克尼希斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE