用于预测治疗剂-聚合物缀合物的玻璃体半衰期的系统和方法技术方案

本申请公开了用于估计治疗剂的玻璃体半衰期的系统和方法。具体而言，本申请公开了用于使用玻璃体半衰期与候选治疗剂‑聚合物缀合物的流体动力学半径的经验导出关系预测与聚合物缀合的治疗剂的玻璃体半衰期的系统和方法。本申请还涉及本文公开的系统和方法用于设计具有预选的玻璃体半衰期的候选治疗剂‑聚合物缀合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测治疗剂-聚合物缀合物的玻璃体半衰期的系统和方法相关申请本申请要求专利技术名称为“用于预测治疗剂-聚合物缀合物的玻璃体半衰期的系统和方法”且于2015年10月7日提交的第62/238,393号美国临时申请的权益，在此通过引用将其全部内容并入本文。
本申请一般涉及用于预测治疗剂-聚合物缀合物的玻璃体半衰期的系统和方法。具体而言，本申请涉及用于通过玻璃体半衰期与治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径之间的经验导出关系来预测与聚合物缀合的治疗剂的玻璃体半衰期的系统和方法。本申请还涉及本文公开的系统和方法用于设计具有预定的玻璃体半衰期的治疗剂-聚合物缀合物的用途。
技术介绍
由于这些结构的相对隔离的位置以及通常用于这些眼内眼部治疗的治疗剂的相对较短的停留时间，用于治疗许多眼内疾病(诸如视网膜病)的治疗剂的施用是具有挑战性的。结果是，通常通过玻璃体内注射治疗剂的频繁剂量获得对患者的最大益处。然而，使用需要较不频繁剂量给药的治疗可更容易地获得增加的患者便利性和依从性以及降低的炎症风险。为了以较不频繁的剂量给药获得积极的临床结果，已经考虑多种技术来实现治疗剂的长效递送(LAD)。用于长效递送(LAD)的现有技术包括治疗剂的缓慢释放制剂、治疗剂延长治疗剂半衰期的分子修改以及使用可植入装置给予治疗剂。通常，这些方法需要在动物模型(诸如兔)中进行体内临床前测试以评估持续递送的可行性。用于评估眼内治疗剂的玻璃体半衰期的现有范例包括初始测试兔的玻璃体内剂量以评估候选治疗剂的玻璃体半衰期。然而，这种现有范例可能不适合评价某些类型的候选治疗剂，诸如人或人源化抗体。使用动物模型体内测试玻璃体半衰期是耗时且昂贵的。此外，动物模型的结果可能是不可靠的，因为对治疗剂的免疫应答历经长时间的暴露时间。通常，大多数人或人源化抗体在兔中具有免疫原性，这是长时间暴露后加剧的问题。所考虑的动物模型对候选治疗剂的免疫反应证明对初始测试期间获得的药代动力学(PK)数据的解释有误，并且如果在兔中使用人或人源化抗体作为兔中这些可行性研究的治疗剂可能会导致关于治疗剂-聚合物缀合物的潜力的有缺陷的结论。因此，需要预测各种制剂中候选治疗剂的玻璃体半衰期的系统和方法，所述制剂包含利用简单的体外测量以使得能够相对快速和廉价地筛选治疗剂的候选制剂的治疗剂-聚合物缀合物。此外，需要预测各种制剂中候选治疗剂玻璃体半衰期的系统和方法，所述制剂与各种治疗剂(包括人或人源化抗体)相容。还需要用于设计治疗剂-聚合物缀合物的制剂的系统和方法，其在通过玻璃体内注射施用后达到预选的玻璃体半衰期。
技术实现思路
在一个方面，本申请涉及一种用于鉴定具有预选的玻璃体半衰期的治疗剂-聚合物缀合物的方法。在该方面，该方法包括：a)确定治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径(RH)；b)根据预定的玻璃体半衰期-RH关系将RH转化成治疗剂-聚合物缀合物的预测的玻璃体半衰期；和c)评估预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期。该方法可进一步包括：d)如果预测的玻璃体半衰期小于预选的玻璃体半衰期，则修改治疗剂-聚合物缀合物的聚合物部分以增加RH，并且重复a)-c)直到缀合物的预测的玻璃体半衰期大于或等于预选的玻璃体半衰期。该方法可另外包括：e)选择来自c)的治疗剂-聚合物缀合物，其中缀合物的预测的玻璃体半衰期大于或等于预选的玻璃体半衰期。该方法可另外包括：f)使用动物模型确定来自c)的治疗剂-聚合物缀合物的体内玻璃体半衰期。另一方面，本申请涉及一种选择用于眼部治疗的治疗剂-聚合物缀合物的方法，该治疗剂-聚合物缀合物具有大于或等于预选的玻璃体半衰期的预测的玻璃体半衰期。在该方面，该方法包括：a)制备多个候选治疗剂-聚合物缀合物，其中多个候选治疗剂-聚合物缀合物中的每个包含治疗剂和聚合物部分，并且进一步其中每个聚合物部分具有比所述多个候选治疗剂-聚合物缀合物中的每个其他聚合物部分不同的组成。该方法还包括：b)确定多个治疗剂-聚合物缀合物中的每个的流体动力学半径(RH)；c)根据预定的玻璃体半衰期-RH关系将每个RH转化成多个治疗剂-聚合物缀合物中的每个的预测的玻璃体半衰期；d)评估每个预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期；和e)选择一种候选治疗剂-聚合物缀合物用于眼部治疗，其具有大于或等于预选的玻璃体半衰期的预测的玻璃体半衰期。在又一方面，本申请涉及一种用于鉴定具有预选的玻璃体半衰期的治疗剂-聚合物缀合物的方法。在该方面，该方法由包括与存储器通信的至少一个处理器的计算设备来实现。该方法包括：a)通过计算设备接收治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径(RH)；b)通过计算设备根据预定的玻璃体半衰期-RH关系将RH转化为治疗剂-聚合物缀合物的预测的玻璃体半衰期；c)评估预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期；和d)通过计算设备在计算设备的用户界面上显示预测的玻璃体半衰期。该方法可进一步包括：d)通过计算设备在计算设备的用户界面上显示包含治疗剂和经修改的聚合物部分的治疗剂-聚合物缀合物，以及预测的玻璃体半衰期；和e)如果预测的玻璃体半衰期小于预选的玻璃体半衰期，则修改治疗剂-聚合物缀合物的聚合物部分以增加RH，并且重复a)-d)直到缀合物的预测的玻璃体半衰期大于或等于预选的玻璃体半衰期。在又一方面，本申请涉及一种计算设备，其包括与存储器通信的至少一个处理器，其中，该至少一个处理器被编程为：a)接收治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径(RH)；b)根据预定的玻璃体半衰期-RH关系将RH转化成治疗剂-聚合物缀合物的预测的玻璃体半衰期；c)评估预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期；和d)在计算设备的用户界面上显示包含治疗剂和经修改的聚合物部分的治疗剂-聚合物缀合物，以及预测的玻璃体半衰期。该至少一个处理器可进一步编程为：e)如果预测的玻璃体半衰期小于预选的玻璃体半衰期，则修改治疗剂-聚合物缀合物的聚合物部分以增加RH，并且重复a)-d)直到缀合物的预测的玻璃体半衰期大于或等于预选的玻璃体半衰期。在该方面，聚合物部分可通过计算设备进行修改。在又一方面，本申请涉及一种计算机可读存储介质，其上包括有计算机可执行指令，其中，当由包含与存储器通信的至少一个处理器的计算设备执行时，计算机可执行指令使计算设备：a)接收治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径(RH)；b)根据预定的玻璃体半衰期-RH关系将RH转化成治疗剂-聚合物缀合物的预测的玻璃体半衰期；c)评估预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期；和d)在计算设备的用户界面上显示包含治疗剂和经修改的聚合物部分的治疗剂-聚合物缀合物，以及预测的玻璃体半衰期。计算机可执行指令进一步可使计算设备：e)如果预测的玻璃体半衰期小于预选的玻璃体半衰期，则修改治疗剂-聚合物缀合物的聚合物部分以增加RH，并且重复a)-d)直到缀合物的预测的玻璃体半衰期大于或等于预选的玻璃体半衰期。计算机可执行指令还可使计算设备通过从待评价的聚合物数据库提供一种或多种建议的聚合物来修改聚合物部分，以用作治疗剂-聚合物缀合物中的聚合物部分。在又一方面，本申请涉及选择具有期望的玻璃体半衰期的治疗剂-聚合物缀合物，并将其剂量包装在适用于将其施用于患者的存本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于鉴定具有预选的玻璃体半衰期的治疗剂‑聚合物缀合物的方法，所述方法包括：a)确定治疗剂‑聚合物缀合物的流体动力学半径(RH)；b)根据预定的玻璃体半衰期‑RH关系将RH转化成治疗剂‑聚合物缀合物的预测的玻璃体半衰期；和c)评估预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,3931.一种用于鉴定具有预选的玻璃体半衰期的治疗剂-聚合物缀合物的方法，所述方法包括：a)确定治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径(RH)；b)根据预定的玻璃体半衰期-RH关系将RH转化成治疗剂-聚合物缀合物的预测的玻璃体半衰期；和c)评估预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期。2.权利要求1的方法，其中所述预定的玻璃体半衰期-RH关系是通过使针对多个治疗剂-聚合物缀合物测量的多个玻璃体半衰期与针对多个治疗剂-聚合物缀合物测量的流体动力学半径(RH)相关联而经验性获得的。3.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述预定玻璃体半衰期-RH关系是使用线性回归方法经验性获得的。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述预定的玻璃半衰期-RH关系表示为方程(1)：Y＝(1.53±0.005)+(0.588±0.005)X方程(1)其中：Y是以天计的预测的玻璃体半衰期；X是以nm计的RH；且由方程(1)表示的预定的玻璃半衰期-RH关系进一步包括大于或等于约0.9的相关系数(R2)。5.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述预定的玻璃半衰期-RH关系表示为方程(2)：Y＝1.5322+0.58834X方程(2)其中：Y是以天计的预测的玻璃体半衰期；X是以nm计的RH；且由方程(2)表示的预定的玻璃半衰期-RH关系进一步包括大于或等于约0.97434的相关系数(R2)。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物包括选自以下的聚合物部分：聚乙二醇(PEG)、透明质酸、羟乙基淀粉、肝素、磷酸胆碱聚合物和2-聚烷基噁唑啉。7.权利要求6的方法，其中所述聚合物部分是聚乙二醇(PEG)。8.权利要求6-7中任一项的方法，其中所述PEG是分支的。9.权利要求8的方法，其中所述分支的PEG包括选自以下的多臂PEG：2臂PEG、3臂PEG、4臂PEG、5臂PEG、6臂PEG、7臂PEG、8臂PEG、9臂PEG、10臂PEG、11臂PEG和12臂PEG。10.权利要求9的方法，其中所述多臂PEG选自4臂PEG、6臂PEG和8臂PEG。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述治疗剂是抗体或其片段。12.权利要求11的方法，其中所述抗体片段是Fab片段。13.权利要求6-12中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的聚合物部分的分子量大于或等于约1000道尔顿。14.权利要求6-13中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的聚合物部分具有约1000道尔顿至约500000道尔顿的平均分子量。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径大于或等于约1nm。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径范围是约1nm至约50nm。17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径范围是约1nm至约25nm。18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径范围是约1nm至约15nm。19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径范围是约1nm至约10nm。20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述治疗剂-聚合物缀合物的流体动力学半径范围是约2nm至约8nm。21.权利要求1-20中任一项的方法，进一步包括：d)如果预测的玻璃体半衰期小于预选的玻璃体半衰期，则修改治疗剂-聚合物缀合物的聚合物部分以增加RH，并且重复a)-c)直到缀合物的预测的玻璃体半衰期大于或等于预选的玻璃体半衰期；和e)选择来自d)的治疗剂-聚合物缀合物，其中缀合物的预测的玻璃体半衰期大于或等于预选的玻璃体半衰期。22.权利要求21的方法，进一步包括：f)使用动物模型确定来自c)的治疗剂-聚合物缀合物的体内玻璃体半衰期。23.一种选择用于眼部治疗的治疗剂-聚合物缀合物的方法，所述治疗剂-聚合物缀合物具有大于或等于预选的玻璃体半衰期的预测的玻璃体半衰期，所述方法包括：a)制备多个候选治疗剂-聚合物缀合物，其中多个候选治疗剂-聚合物缀合物中的每个包含治疗剂和聚合物部分，每个聚合物部分包含比所述多个候选治疗剂-聚合物缀合物中的每个其他聚合物部分不同的组成；b)确定多个治疗剂-聚合物缀合物中的每个的流体动力学半径(RH)；c)根据预定的玻璃体半衰期-RH关系将每个RH转化成多个治疗剂-聚合物缀合物中的每个的预测的玻璃体半衰期；d)评估每个预测的玻璃体半衰期是否大于或等于预选的玻璃体半衰期；和e)从所述多个候选治疗剂-聚合物缀合物中选择一种候选治疗剂-聚合物缀合物用于眼部治疗，其中所选的候选治疗剂-聚合物缀合物的特征在于大于或等于预选的玻璃体半衰期的预测的玻璃体半衰期。24.权利要求23的方法，还包括以足以向至少一个患者提供剂量的量制备所选的候选治疗剂-聚合物缀合物。25.权利要求23的方法，其进一步包括将至少一个剂量包装在适于向所述患者使用所述剂量的存储装置中。26.权利要求25的方法，其中所述包装包括配置为用于注射到患者眼中的预填充注射器。27.权利要求25-26中任一项的方法，其中所述包装包括配置为允许经由注射器抽出至少一个所述剂量的安瓿/小瓶。28.一种用于鉴定具有预选的玻璃体半衰...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·凯利，J·希尔，W·沙茨，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US