作为S1P调节剂的稠合杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为S1P调节剂的杂环化合物，包含这种化合物的药物组合物，及其在治疗、缓解或预防由S1P受体所介导的疾病或病症中的用途。

A fused heterocyclic compound as a S1P regulator

The present invention relates to a heterocyclic compound as a S1P regulator, including the pharmaceutical composition of the compound, and the use of the compound in the treatment, mitigation or prevention of disease or disease mediated by a S1P receptor.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为S1P调节剂的稠合杂环化合物本专利技术涉及对S1P受体具有亲和性的稠合杂环化合物，包含这种化合物的药物组合物，这种化合物在治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病和疾病状态中的用途以及这种化合物在制备用于治疗、缓解或预防这种疾病和疾病状态的药物中的用途。专利技术背景1-磷酸神经鞘氨醇(S1P)为鞘脂类分子的一部分。S1P为一种生物活性鞘脂，其介导广泛类型的细胞反应，诸如增殖、自噬、细胞凋亡的阻滞、细胞分化、细胞衰老的阻滞、细胞骨架组织与迁移、黏附与紧密连接组装以及形态发生。此外，S1P是通过BACE1调节以及脂筏形成进行APP处理的调节剂，并且可与ABC转运器相互作用，从而调节细胞的流入与流出。S1P可与质膜定位的G蛋白偶联受体的内皮细胞分化基因家族(EDG受体)的成员结合。截至目前为止，已辨识出该家族中的五个成员为不同细胞类型中的S1P受体，即S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)及S1P5(EDG-8)。S1P可在许多细胞类型中造成细胞骨架重排，以调节在中枢神经系统(CNS)和在外周器官系统中的免疫细胞运输、血管稳态和细胞通讯。通过与其受体的相互作用介导上述S1P作用。因此，S1P受体为用于治疗例如肿瘤疾病、中枢和外周神经系统疾病、自身免疫性病症及移植的组织排斥的治疗靶标。已知S1P由血管内皮分泌并以200至900纳摩尔的浓度存在于血液中，并由白蛋白和其他血浆蛋白所结合。这提供了在细胞外液中的稳定储器，和至高亲和性细胞表面受体的有效递送。S1P以低纳摩尔亲和性与五种受体S1P1至S1P5结合。此外，血小板也含有S1P，并可能局部释放以造成例如血管收缩。受体亚型S1P1、S1P2及S1P3在心血管系统中广泛表达，并且代表心血管系统中的主要受体。此外，S1P1也为淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎完全位于造血与淋巴系统中。S1P5主要(虽然并非完全)在中枢神经系统(CNS；脑与脊髓)中表达。具有S1P5表达的其他组织为皮肤与脾脏。此外，S1P5也在NK细胞上表达。早期研究显示，在小鼠中的CNS表达似乎限于少突胶质细胞，而在人及大鼠中的表达则较为多样化。新近的证据显示在所有物种中有较为广泛的分布：S1P5表达显示在星形胶质细胞、内皮细胞、神经胶质细胞、少突胶质细胞和较小程度的神经元水平。鉴于不需要的心血管和/或外周免疫调节作用，本专利技术涉及S1P5受体的调节剂，特别是激动剂，并且优选涉及相对于S1P1、S1P3和/或S1P4受体具有选择性的激动剂。现已发现，S1P5激动剂可用于治疗认知病症，特别是年龄相关的认知下降。此外，证据显示了对CNS中的β淀粉样(蛋白)加工、ABC转运器表达、血脑屏障完整性、神经炎性过程和(鞘)脂含量的影响。后者具有很高的相关性，因为改变的鞘脂代谢强烈牵涉到几种神经变性和认知疾病。正常和阿尔茨海默病(AD)患者的CNS基因表达谱的比较表明负责S1P降解的基因强力上调，包括磷脂酸磷酸酶PPAP2A和S1P裂解酶基因，同时负责神经酰胺产生(细胞凋亡鞘脂)的基因上调(Katsel等人,2007,NeurochemRes,32,845-856)。这些基因表达数据预测脑和脑脊液(CSF)中酶和脂质水平的实际变化：与正常个体相比，AD脑的特征为更高水平的神经酰胺和胆固醇以及降低水平的S1P。这些变化也与患者的疾病严重程度相关，并且与阿尔茨海默病的两个标志β淀粉样蛋白和Tau水平有关(Cutler等人,2004,PNAS,101,2070-2075;He等人,2010,Neurobiol.Aging,31,398-408;Koal等人,2015,J.AlzDisease,44,1193-1201)。已经在患有HIV痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、具有路易体的帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和几种鞘脂沉积病(sphingolipdidosisdisorder)(溶酶体贮积症)例如尼曼皮克病和戈谢病的患者的脑组织(和CSF)中报道了相同的变化(Cutler等人,2002,AnnNeurol,52,448-457;Haughey等人,2004,AnnNeurol,55,257-267;Cutler等人,2010,Neurol,63,636-630;Mielke等人,2013,PLOSONE,8;Bras等人,2008,FEBSJournal,275,5767-5773;Vidaurre等人,2014,Brain,137,2271-2286;Fan等人,2013,JLipidResearch,54,2800-2814)。通过将神经酰胺/S1P平衡移向S1P效应并远离神经酰胺介导的细胞死亡，调节中枢神经系统中S1P5受体的活性可能是这种神经变性或认知病症的治疗方法。可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)寡聚体被认为是AD中发生的突触损伤和神经元死亡的最接近的效应物。Aβ诱导神经元培养物中神经酰胺水平和氧化应激增加，导致细胞凋亡和细胞死亡。S1P是针对这种Aβ诱导的损伤的有效神经保护因子，与其作为神经酰胺相对物的作用相符(Cutler等人,2004,PNAS,101,2070-2075,Malaplate-Armand,2006,Neurobiol.Dis,23,178-189)。Aβ也是促炎的，诱导单核细胞迁移至损伤部位，并且S1P1、S1P3、S1P4、S1P5激动剂FTY720/芬戈莫德抑制这种迁移。已知Aβ诱导S1P2和S1P5的表达，但不诱导S1P1、S1P3和S1P4的表达(Kaneider等人,2004,FASEB)。FTY720/芬戈莫德的作用和单核细胞表达的那些表明这些效应是由S1P5受体介导的。这同样适用于FTY720/芬戈莫德能够调节Aβ诱导的记忆缺陷的更新发现(Fukumoto等人,2014,BehBrainRes,268,88-93)。其他研究表明S1P在调节疼痛信号中的作用。例如，S1P调节辣椒素敏感感觉神经元中的动作电位(Zhang等人,2006,JPhysiol,575,101-113)，并且已知在急性和炎性疼痛模型中CSF中的S1P水平降低(Coste等人,2008,JBiolChem,283,32442-32451)。S1P1、S1P3、S1P4、S1P5受体激动剂FTY720/芬戈莫德确实能够减少神经性疼痛模型中的伤害性行为(Coste等人,2008,12,995-1004)，而选择性S1P1激动剂SEW2817未能产生作用。鉴于S1P5的高CNS表达和S1P1激动作用的缺乏，该效应可归因于对S1P5受体的作用。总之，为S1P5受体激动剂的有效和选择性药剂将有益于认知病症、神经变性病症及疼痛的治疗。特别地，S1P5选择性配体通过不参与S1P1、S1P3和/或S1P4受体，确保缺乏外周免疫抑制和心血管副作用而有利于这些疾病。WO2011/017561描述含有稠合环状核心的S1P激动剂，其中任选一个环为杂环。因此，该化合物的结构不同于本专利技术的化合物。WO2012/004373描述含有稠合杂环核心的S1P受体调节剂。这些稠合杂环核心与本专利技术的化合物的结构差异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.16 US 62/242558;2015.08.28 CN PCT/CN2015/01.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物，其中X、Y和Z独立地选自N和CR5，条件是X、Y和Z中的至少一个为N，和其中每个R5独立地选自氢、卤素原子、(C1-4)烷基和被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基；m为0、1或2和n为1、2或3，条件是m+n为1、2或3；R1选自：•-(C1-6)亚烷基-R6，其中亚烷基中的一个或多个碳原子各自独立地任选被一个或多个卤素原子取代，或被(CH2)2取代以形成环丙基基团，或被(CH2)3取代以形成环丁基基团，•-(C3-6)亚环烷基-R6，其中(C3-6)亚环烷基中的一个碳原子可任选被氧置换，•-(C1-3)亚烷基-(C3-6)亚环烷基-R6，•-(C3-6)亚环烷基-(C1-3)亚烷基-R6和•-C(O)-(C1-4)亚烷基-R6，其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基；R2为不存在，一个或多个独立地选自卤素原子、氧代、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基的取代基，或与含N环中的一个碳原子一起形成(C3-6)环烷基；L1不存在或为，其中*指与环A的键，和**指与R3的键；和环B选自(C3-7)环烷基、(C4-7)环烯基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：•羟基，•氰基，•卤素原子，•任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基，•任选被一个或多个卤素原子取代的(C3-6)环烷基，•任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基，和•任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基；和R3为L2-R4，其中：L2不存在或为基团-W-(CH2)p-T-，其中：•W与L1连接并选自键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CHF-CH2-、-CH2-CHF-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和亚环丙基；•p为0至10的整数；•(CH2)p的一个或多个碳原子任选被一个或两个氟原子取代，和•T不存在或与R4连接，并且选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-、-C≡C-和亚环丙基，R4选自：•(C3-6)环烷基、(C4-6)环烯基或8-10元双环基团，其各自任选被取代基取代，所述取代基选自卤素原子、任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，•苯基、联苯或萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：◦卤素原子，◦羟基，◦氰基，◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，◦-S-(C1-4)-烷基，◦-SF5，和◦任选被苯基取代的(C3-6)环烷基，其中所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自(C1-4)烷基和卤素原子，和•被取代基取代的苯基，所述取代基选自苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基和单环杂环，其中每个取代基任选被一个或多个卤素原子、(C1-4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基取代。2.根据权利要求1的化合物，其中X、Y和Z中的一个或两个为N并且X、Y和Z中的至少一个为CR5，其中R5独立地选自氢、氟原子、任选被一个或多个氟原子取代的甲基和任选被一个或多个氟原子取代的乙基，m为0或1，和n为1或2，且R2不存在，条件是m+n为1或2。3.根据权利要求1或2的化合物，其中式(I)选自:。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)4-COOH、-(CH2)5-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)3-COO(C1-4)烷基、-CH2-CHCH3-CH2-COO(C1-4)烷基、-CH2-C(CH3)2-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-CHCH3-COO(C1-4)烷基、-C(CH3)2-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-CH2-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基、-1,3-亚环丁基-CH2-COO(C1-4)烷基和-CH2-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基，且R2不存在。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中L1不存在或为，其中环B选自环丁基、苯基和噻吩基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：•卤素原子,•任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷基，•任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷氧基，和•任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子，优选F或Cl，任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷氧基。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中W选自键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-和-C≡C-，p为0-2的整数和T为键。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4选自:•(C3-6)环烷基，•(C8-10)双环基团，和•任选被一个或多个优选一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：◦卤素原子，优选F和/或Cl，◦羟基，◦任选被一个或多个优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷基，◦任选被一个或多个优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，和◦-S-CH3。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中L2不存在或选自-O-CH2-、-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-和R4为任选被一个或多个权利要求7定义的取代基取代的苯基。9.化合物，其选自1-((2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸；2-(3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；2-(3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；2-(3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；2-(3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；(+)-3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；(-)-3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；(+)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；(-)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；2-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-(o-甲苯基乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-异丙基苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-(苄氧基)苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((3-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸；4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸；4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸；3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-(甲基硫基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((5-甲基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-甲基-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丁酸；3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-(苄氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-2-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；2-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸；2-(2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸；3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；4-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-(o-甲苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-异丙基苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((4-(苄氧基)苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-((3-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-2-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(3-氯-4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(2-氟-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-甲基硫基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-二氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-三氟甲基-5-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-三氟甲基-4-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；3-(2-(4-((3-三氟甲氧基-5-(甲基)苄基)氧基)苯基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：U兰格，M奥奇塞，E范德卡姆，J范伯格克，S图纳，F奥伊里恩，P瓦勒塞，W阿姆伯格，W霍恩伯格，H格内斯特，M梅兹勒，C胡特钦斯，
申请(专利权)人：艾伯维公司，艾伯维德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：美国,US