一种治疗阿尔茨海默病的药物制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗阿尔茨海默病的化合物，其化学结构为式（Ⅰ）

A drug for the treatment of Alzheimer's disease

The invention discloses a compound for treating Alzheimer's disease, its chemical structure is (1).

【技术实现步骤摘要】
一种治疗阿尔茨海默病的药物
本专利技术属于药物合成、活性检测领域，涉及一种治疗阿尔茨海默病的药物。
技术介绍
阿尔茨海默症（Alzheimer’sDisease，AD）又叫老年性痴呆，是一种常见的神经退行性疾病，主要发生于老年人。随着社会人口的老龄化，该病的患病率呈急剧上升趋势，目前全世界已有超过2500万人罹患此症。中国现有AD患者约800万人，每年在治疗及家庭护理等方面的花费超过200亿人民币，且患病人数和治疗费用还将随着老年人口的逐年增多而增长。寻找和发现新型抗AD药物已成为全球研究的热点。阿尔茨海默病是一种以进行性的，不可逆转的认知能力下降、记忆能力下降和精神行为异常为临床表现的神经系统退行性疾病。目前，AD没有早期发现的医学手段，临床症状发生时，病理改变已经发生了几年甚至几十年，所以待临床症状发生后确诊，患者的生存期只余下6～10年。随着世界人口的日益老龄化，解决阿尔茨海默病的治疗问题迫在眉睫。目前治疗该病的药物有作用于神经递质及受体的药物、神经保护剂、抑制β-淀粉样蛋白生成或聚集的药物、降低tau蛋白过度磷酸化的药物等。当前对于阿尔茨海默氏症的基本病因仍未获得完全的了解，但大量的数据证实它与β-淀粉样蛋白的生成和累积导致对神经细胞的毒性损害有关。β-淀粉样蛋白是通过几种酶的活性而形成，其中包括一种称作淀粉蛋白前β位分解酶1（BACE1）的酶。大部分的阿尔茨海默氏症患者均有BACE1水平增高，转而导致了更多的脑损害β-淀粉样蛋白。近期，研究人员发现BACE1不只是帮助生成了β-淀粉样蛋白，它还调控了另一个细胞过程促成了记忆丧失。这更加意味着抑制BACE1酶活性来预防或治疗阿尔茨海默氏症的重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病的化合物，其化学结构为式（Ⅰ），其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或者OCH3。进一步地，化合物式（Ⅰ）的一些优选的结构见下表：本专利技术的另一目的在于提供化合物式（Ⅰ）的合成路线：，其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或者OCH3。进一步地，合成具体步骤为：1)在合适溶剂中，利用NaNH2使1-(5-溴-2-氟苯基)哌啶-2-酮(化合物1)与2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(化合物2)缩合，得到1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-2-酮(化合物3)；2)将化合物3用Vitride(双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠)在甲苯中还原得到仲醇1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-2-醇(化合物4)；3)将化合物4与碘甲烷在合适溶剂中反应得到铵盐2-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-羟基哌啶-3-基)-N，N，N-三甲基乙烯-1-铵碘化物(化合物5)；4)在合适温度下，通过甲胺在乙腈中环化化合物5得到7-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物6)；5)在合适的无机碱存在下，化合物6再与取代的呋喃基硼酸反应得到相应的产物。进一步地，所述步骤1)中的溶剂可以为，二氯甲烷，DCM，甲苯，THF，优选甲苯。进一步地，所述步骤3)中溶剂可以是异丙醇、乙醇、甲醇，优选甲醇。进一步地，所述步骤4)反应的温度范围可以是80℃-150℃，优选100℃。进一步地，所述步骤5)中的无机碱可以是碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸钾。本专利技术的另一目的在于提供一种所述化合物式（Ⅰ）、及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。本专利技术所使用的“药学上可接受的盐”是指本专利技术的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,J.PharmaceuticalSciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本专利技术也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本专利技术的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。本专利技术化合物式（Ⅰ）可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他抗阿尔茨海默症的药物联合给药。本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式（Ⅰ）和药学上可接受的载体。包含本专利技术化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗阿尔茨海默症药物（联合治疗）的给药，其中其他抗阿尔茨海默症的药物为多奈哌齐，纳美芬，利培酮，维他命E，SAM-760，AVN-211，AVN-101，RP-5063，tozadenant，PRX-3140，PRX-8066，SB-742457，naluzaton，idalopirdine，他克林，卡巴拉汀，加兰他敏，美金刚，米他扎平，文拉法辛，去郁敏，去甲替林，唑吡坦，佐匹克隆，尼麦角林，吡拉西坦，司来吉兰，己酮可可碱或他们的组合。通常，本专利技术的化合物以药物制剂形式施用，所述的药物制剂包括那些适于口服（包括口腔和舌下）、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外（包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内）施用的药物制剂或适于吸入或吹入施用形式的药物制剂。优选的施用方式通常为口服，使用合适的日剂量方案，可根据疾痛程度对其进行调整。可将本专利技术的一种或多种化合物与一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含或不含另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗阿尔茨海默病的药物，其化学结构为式（Ⅰ）

【技术特征摘要】
1.一种治疗阿尔茨海默病的药物，其化学结构为式（Ⅰ），其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或者OCH3。2.如权利要求1所述的式（Ⅰ），其具体结构选自：、、、、、、、...

【专利技术属性】
技术研发人员：巨德峰，
申请(专利权)人：巨德峰，
类型：发明
国别省市：山东,37