用作酪氨酸激酶抑制剂的含硼化合物制造技术

本申请属于医药领域，具体而言涉及用作酪氨酸激酶抑制剂的含硼化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗酪氨酸激酶介导的细胞增殖性疾病中的用途。本申请的化合物对于酪氨酸激酶具有良好的抑制作用。

Boron containing compounds used as tyrosine kinase inhibitors

The application is in the field of medicine, specifically a boron containing compound used as a tyrosine kinase inhibitor, a preparation method, a pharmaceutical composition containing the compound, and its use in the treatment of a cell proliferative disease mediated by tyrosine kinase. The compounds in this application have a good inhibitory effect on tyrosine kinase.

【技术实现步骤摘要】
用作酪氨酸激酶抑制剂的含硼化合物
本申请属于医药领域，具体而言涉及式(Ⅰ)化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗酪氨酸激酶介导的细胞增殖性疾病中的用途。
技术介绍
癌症是全球发病和死亡的主要原因之一，它是一种细胞增殖性的疾病。而蛋白激酶对于细胞生长、增殖、侵袭和分化等起着非常重要的调控作用。蛋白激酶实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化通路。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的普遍过程并且由于细胞表型主要受这些通路活性的影响，因此，蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病方面具有重要的用途。其中，酪氨酸激酶包括但不限于表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶、间变型淋巴瘤激酶(ALK)和Janus激酶(JAK)。其中，EGFR是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员，通过与其配体(例如内源性表皮生长因子EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体。这些二聚体的形成可以引起细胞内关键的酪氨酸残基的磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起着重要的调节作用。EGFR信号转导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进正常细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增值、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗肿瘤药物开发的重要靶点。其中，ALK是跨细胞膜受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)，属于胰岛素受体亚家族。完整的ALK具有典型的RTK三部分结构，即胞外区、亲脂性跨膜区和胞内酪氨酸激酶。ALK融合蛋白、突变和过度表达与多种疾病相关，如非小细胞肺癌、肠癌或肾癌等。其中，Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号发送中发挥决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK激酶与多种疾病有关，例如JAK3与很多异常免疫应有关、实体瘤或血液恶性肿瘤有关；例如JAK2与骨髓增殖疾病有关，如真性红细胞增多。鉴于酪氨酸激酶在体内的重要作用，开发适用作治疗药物的酪氨酸激酶抑制剂显得尤为重要，本专利技术意外发现一系列含硼的化合物对于酪氨酸激酶具有良好的抑制作用。
技术实现思路
一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自氢、氟、氯、溴、碘、烷基或烷氧基，其中烷基任选地被氟、氯、溴或碘取代；X选自NH或O；R4和R6分别独立地选自氢、烷基、烷氧基或-NHC(＝O)Ra；R3和R7分别独立地选自氢或烷氧基；R5选自氢、烷基氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基，其中所述烷基氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基任选地被以下基团取代：＝O、-S(＝O)2Rb、烷基、-NRcRd或杂环烷基；Ra选自烷基、烯基、炔基、氰基或环烷基；Rb选自烷基；Rc和Rd分别独立地选自氢、烷基、烯基或环烷基；Cy选自R2分别独立地选自氟、氯、溴、碘或烷氧基；n为0-4；Z1和Z2分别独立地选自氢或C1-C6烷基；A环为5-6元环，所述A环任选地被烷基取代。在一些实施方案中，R1选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基任选地被氟、氯、溴或碘取代。在一些优选实施方案中，R1选自氢、氟、氯、溴、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选地被氟取代。在一些更优选实施方案中，R1选自氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基，其中甲基任选地被1-3个氟取代。在一些最优选的实施方案中，R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基。在一些最优选的实施方案中，R1选自氢、氟、氯、溴或甲基。在一些实施方案中，R4和R6分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)Ra。在一些优选实施方案中，R4和R6分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或-NHC(＝O)Ra在一些更优选实施方案中，R4和R6分别独立地选自氢、甲基或-NHC(＝O)Ra。在一些实施方案中，Ra选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基或C3-C6环烷基，优选为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基或C3-C6环烷基，更优选为C2-C3烯基，最优选为乙烯基。在一些实施方案中，R4和R6至少一个选自氢。在一些最优选实施方案中，R4和R6分别独立地选自氢、甲基或且R4和R6至少一个选自氢。在一些最优选实施方案中，R4和R6分别独立地选自氢或且R4和R6至少一个选自氢。在一些最优选实施方案中，R4和R6分别独立地选自氢或甲基，且R4和R6至少一个选自氢。在一些实施方案中，R3和R7分别独立地选自氢或C1-C6烷氧基。在一些优选实施方案中，R3和R7分别独立地选自氢或C1-C3烷氧基。在一些更优选实施方案中，R3和R7分别独立地选自氢、甲氧基或异丙基氧基。在一些实施方案中，R3和R7至少一个选自氢。在一些最优选实施方案中，R3和R7分别独立地选自氢、甲氧基或异丙基氧基，且R3和R7至少一个选自氢。在一些最优选实施方案中，R3和R7分别独立地选自氢或甲氧基，且R3和R7至少一个选自氢。在一些实施方案中，R5选自氢、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或3-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或3-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：＝O、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、-NRcRd或任选被取代的3-6元杂环烷基。在一些优选实施方案中，R5选自氢、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：＝O、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、-NRcRd或任选被取代的5-6元杂环烷基。在一些更优选实施方案中，R5选自氢、乙基氨基、乙氧基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基或1,4-二噻烷基，其中所述乙基氨基、乙氧基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基或1,4-二噻烷基任选地被以下基团取代：＝O、-S(＝O)2Rb、C1-C3烷基、-NRcRd或任选被C1-C6烷基取代的5-6元杂环烷基。在一些更优选实施方案中，R5选自氢、乙基氨基、乙氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基；其中乙氧基任选地被-NRcRd、吡咯烷基、四氢吡唑基、哌啶基或哌嗪基取代；其中吗啉基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基任选地被以下基团取代：＝O、-S(＝O)2Rb、C1-C3烷基、-NRcR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自氢、氟、氯、溴、碘、烷基或烷氧基，其中烷基任选地被氟、氯、溴或碘取代；X选自NH或O；R4和R6分别独立地选自氢、烷基、烷氧基或-NHC(＝O)Ra；R3和R7分别独立地选自氢或烷氧基；R5选自氢、烷基氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基，其中所述烷基氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基任选地被以下基团取代：＝O、-S(＝O)2Rb、烷基、-NRcRd或杂环烷基；Ra选自烷基、烯基、炔基、氰基或环烷基；Rb选自烷基；Rc和Rd分别独立地选自氢、烷基、烯基或环烷基；Cy选自或者R2分别独立地选自氟、氯、溴、碘或烷氧基；n为0-4；Z1和Z2分别独立地选自氢或C1-C6烷基；A环为5-6元环，所述A环任选地被烷基取代。2.式(Ⅱ)化合物或式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、n和Z2的定义同权利要求1；m为1或2；R8和R9分别独立地选自氢或C1-C6烷基。3.式(Ⅴ)化合物或式(Ⅵ)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R5、R7...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，高勇，任景，王庆璘，赵大敏，周宇，吴喆阳，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32