一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其药物组合物和制备方法，其可用作ALK抑制剂来治疗由ALK介导的疾病。本发明专利技术还涉及式(I)化合物及其药物组合物在制备治疗由ALK介导的疾病的药物中的应用。

Anaplastic lymphoma kinase inhibitor and preparation method and use thereof

The invention relates to compounds of formula (I) and their pharmaceutical compositions and preparation methods, which can be used as ALK inhibitors to treat diseases mediated by ALK. The invention also relates to the application of formula (I) compound and its pharmaceutical composition in preparing medicine for treating ALK mediated diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的吡咯并嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物在治疗与蛋白激酶有关的疾病中的用途。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体超家族的一个受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶，与肿瘤发生发展密切相关。最初，ALK是在间变性大细胞淋巴瘤中以一种激活的融合癌基因的形式被发现的，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式。另外，ALK还能与NPM、TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合(LancetOncology，2015，16(13)，e510-e521、OncoTargetsandTherapy，2014，7，375-385)，其中包括系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞瘤、非小细胞肺癌等(BiochemJ，2008，416(2)：153-159)。ALK融合在非小细胞型肺癌(NSCLC)中的发生率约为3％～7％，并且在不伴有EGFR突变或KRas突变的腺癌患者中的表达率约为42.8％。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。克唑替尼(Crizotinib)已经成为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。研究证实ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼平均治疗6周起效，肿瘤显著缩小，持续有效时间近11个月，治疗的客观缓解率达74％，并且患者的疾病相关症状和整体生活质量得到显著的改善，为患者建立后续治疗的信心。尽管ALK阳性肺癌患者获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼耐药，并且约70％的NSCLC患者在克唑替尼治疗期间会出现中枢神经系统(CNS)的肿瘤转移(LancetOncology，2015，16(13)，e510-e521)，其耐药机制是主要分为两大类：ALK耐药突变和其他信号通路的激活。ALK激酶区的突变(主要为L1196M、G1269A和C1156Y)是克唑替尼的常见耐药机制。第二代ALK蛋白激酶抑制剂，如色瑞替尼(Certinib，J.Med.Chem.2013，56，5675-5690)，已被FDA批准用于治疗ALK阳性转移，对克唑替尼进展或不能耐受的NSCLC(Med.Chem.Commun.，2014，5，1266-1279)，第二代ALK抑制剂能够抑制ALK激酶区的继发性耐药突变，从而克服克唑替尼耐药。然而，色瑞替尼等也不可避免的出现了耐药。本专利技术所述化合物是新一代ALK蛋白激酶小分子抑制剂，不仅对Crizotinib耐药突变(如L1196M等)有效，对二代ALK抑制剂的耐药突变(G1202R)仍然有效，而且能够跨越血脑屏障，以期能够有效地治疗ALK阳性和克唑替尼转移或进展的非小细胞肺癌患者。专利技术概述本专利技术涉及可用作ALK抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗由ALK介导的疾病。本专利技术还涉及本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，涉及包含所述本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述本专利技术化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由ALK介导的疾病的药物中的应用。本专利技术还公开了利用本专利技术化合物或其药学上可接受的盐来治疗由ALK介导的疾病的方法。本专利技术提供了如下所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中，A选自3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，并且A可任选地被1-3个独立地选自R8的基团取代；R8各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR9R10、3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，其中，R9和R10各自独立地选自H和C1-6烷基，所述3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基可任选地被C1-6烷基取代；R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基；R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基可任选地被卤素取代；R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H和C1-6烷基；m为1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；在一些实施方式中，A选自3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，并且A可任选地被1-3个独立地选自R8的基团取代；R8各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR9R10、3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，其中，R9和R10各自独立地选自C1-6烷基，所述3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基可任选地被C1-6烷基取代；在一些实施方式中，A选自3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，并且A可任选地被1-3个独立地选自R8的基团取代；R8各自独立地选自H、-NR9R10和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，其中，R9和R10各自独立地选自C1-6烷基，所述含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基可任选地被C1-6烷基取代；在一些实施方式中，A选自3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，并且A可任选地被1个选自R8的基团取代；R8选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR9R10、3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，其中，R9和R10各自独立地选自C1-6烷基，所述3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基可任选地被C1-6烷基取代；在一些实施方式中，A选自3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，并且A可任选地被1个选自R8的基团取代；R8选自H、-NR9R10和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，其中，R9和R10各自独立地选自C1-6烷基，所述含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基可任选地被C1-6烷基取代；在一些实施方式中，R1选自C1-6烷基和C3-8环烷基；在一些实施方式中，R2选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选地被卤素取代；在一些实施方式中，R2选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基可任选地被卤素取代；在一些实施方式中，m为1、2或3，优选地，m为1或2；在一些实施方式中，n为0、1、2或3，优选地，n为0、1或2，更优选地，n为0；在一些实施方式中，R3、R4、R5、R6和R7均为H；另一方面，本专利技术提供了选自以下化合物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其含有本专利技术化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术提供一种调节蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物接触。优选地，所述蛋白激酶选自ALK。此外，所述蛋白激酶包括突变的激酶，其中突变激酶选自突变的ALK激酶。再者，本专利技术同时提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其要学上可接受的盐

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其要学上可接受的盐其中，A选自3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，并且A可任选地被1-3个独立地选自R8的基团取代；R8各自独立地选自H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR9R10、3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，其中，R9和R10各自独立地选自H和C1-6烷基，所述3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基可任选地被C1-6烷基取代；R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基；R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基可任选地被卤素取代；R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H和C1-6烷基；m为1、2、3或4；n为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或其要学上可接受的盐，其中R8各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR9R10、3-8元环烷基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环基，其中，R9和R10各自独立地选自C1-6烷基，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘国成，焦楠，王树龙，闵汪洋，刘希杰，孙莹，张慧，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11