含芳基硅醚基团的亚膦酰胺制造技术

本发明专利技术提供了一种含芳基硅醚基团的亚膦酰胺。该含芳基硅醚基团的亚膦酰胺结构如式I所示，式中Ar、R1、R2、R3的定义如权利要求书和说明书所述。该化合物可用作固相合成试剂，合成得到含有芳基硅醚基团的寡聚核酸。

Phosphine amides containing aryl silyl ether groups

The invention provides a phosphonamide containing aryl silyl ether group. The phosphonamide structure containing the aryl silyl group is shown in formula I. The definitions of Ar, R1, R2 and R3 in the formula are as described in the claims and instructions. The compound can be used as a solid phase synthesis reagent to synthesize oligonucleotides containing aryl silyl groups.

【技术实现步骤摘要】
含芳基硅醚基团的亚膦酰胺
本专利技术涉及一种含芳基硅醚基团的亚膦酰胺，特别是涉及一种可用于合成功能核酸的含芳基硅醚基团的亚膦酰胺。
技术介绍
核酸是遗传信息的载体，同时具有特异性识别与自组装功能特点的核酸也是智能材料。固相合成技术使得短链的寡聚核酸通过固相合成仪实现自动化、高效化学合成。这一技术极大地推进了寡聚核酸在生物、医药与纳米技术等领域的应用。通过在核酸里连接小分子化合物如小分子药物、荧光探针，或将核酸与抗体、激酶等生物大分子偶合，以及将核酸通过共价键连接到纳米材料、高分子材料，得到的包含核酸的新材料在生物、医药与纳米技术等领域具有独特的应用价值。因此，许多研究工作专注于开发新的方法，实现将核酸与其它物质进行共价键链接。叠氮基团与一般炔基在铜催化下能高效、选择性地反应，因此，含有炔基的亚膦酰胺被广泛应用于在核酸中引入炔基，进行“点击化学”反应，实现高效偶合反应。中国专利技术专利申请201610224190.4公开了通过点击化学将多肽和核酸偶联的方法。通过叠氮基团与炔基的点击化学，需要在铜催化下才能进行，这限制了它的使用。磺酰氟基团与硅醚的反应，类似于叠氮基团与炔基的反应，具有高效、高选择性的特点。本专利技术基于对这一反应的认识，开发出一种含芳基硅醚基团的亚膦酰胺，用于合成相应的功能核酸。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含芳基硅醚基团的亚膦酰胺。作为固相合成试剂，通过这类化合物可在DNA中引入芳基硅醚基团。本申请的专利技术人经过广泛调研，发现现有技术未能提供含芳基硅醚基团的亚膦酰胺。因此经过深入地研究，开发出了系列含芳基硅醚基团的亚膦酰胺，完成了本专利技术。本专利技术提供了一种含芳基硅醚基团的亚膦酰胺化合物，所述化合物具有式I所示结构：式中，Ar为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基，其中，所述C6-C20芳基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4COR5、-NR4R5；式中，R1选自：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4R5；式中，R2为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4COR5、-NR4R5；各R3、R4、R5独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I。在另一优选例中，该Ar为苯基，且被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4COR5、-NR4R5。在另一优选例中，各R1独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基。在另一优选例中，该R2为C2-C3烷基。在另一优选例中，该苯基被-OR4取代，且通过该取代基团与R2连接。在另一优选例中，该苯基被-NR4COR5取代，且通过该取代基团与R2连接。本专利技术的第二方面，提供式II化合物的制备方法，包括以下关键步骤：其中，Ar、R2的定义如第一方面所述；应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，在此不再一一叙述。具体实施方式以下实施例有助于理解本专利技术，但不限于本专利技术的内容。实施例1将化合物2(1.38克，10mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL，1.91克，10mmol)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS，1.15克，10mmol)、化合物1(0.91g，10mmol)溶解于DMF(30mL)中，在室温反应12小时。减压蒸除反应液溶剂，得到的残渣柱层析得到化合物3(1.58克，75％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.93(s，1H)，8.17(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.83(s，1H)，4.59(s，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.19-3.13(m，2H).13CNMR(101MHz，DMSO)δ168.52，160.60，129.55，127.20，115.99，70.53，64.21，44.41.MS(ESI+)：212.08(M+1)。实施例2冰水浴下，将TBSC1(5.7g，37.8mmol)的DMF溶液逐滴加入化合物3(2g，9.5mmol)的DMF溶液中，室温搅拌过夜。反应完毕后加水用乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得到3.6g(产率：70％)化合物4。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，7.75(d，2H)，7.44(d，2H)，4.51(q，J＝7.1Hz，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，0.98(s，27H)，0.35(s，6H)，0.30(s，6H)，0.22(s，6H)；13CNMR(101MHz，DMSO)δ168.52，58.61，128.01，126.45，121.46，69.43，61.47，43.87，25.66，18.59，18.48，18.42，-0.91，-0.94，-0.98；MS(ESI)：554.34(m+1)。实施例3将化合物4(3.4g，6.1mmol)用甲醇(100ml)溶解，然后加入碘单质(1.0g)搅拌24h。反应完毕后，向其中加入硫代硫酸钠固体，直至溶液变成清，将甲醇旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和食盐水洗的一次，无水硫酸钠干燥，柱层析得到1.7g(产率：85％)化合物5。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.29(t，J＝5.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，4.83(d，J＝4.9Hz，1H)，4.59(t，J＝5.9Hz，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.42-3.29(m，3H)，3.22-3.10(m，1H)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含芳基硅醚基团的亚膦酰胺，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种含芳基硅醚基团的亚膦酰胺，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：式中，Ar为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基，其中，所述C6-C20芳基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4COR5、-NR4R5；式中，R1选自：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4R5；式中，R2为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：杭州韶法医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33