含磺酰氟基团的亚膦酰胺制造技术

本发明专利技术提供了一种含磺酰氟基团的亚膦酰胺。该含磺酰氟基团的亚膦酰胺结构如式I所示，式中R1、R2、R3的定义如权利要求书和说明书所述。该化合物可用作固相合成试剂，合成得到含有磺酰氟基团的寡聚核酸。

Phosphine amides containing sulfonyl fluorine groups

The invention provides a phosphonamide containing sulfonyl fluoride group. The phosphonamide structure containing sulfonyl fluoride group is shown in formula I. The definitions of R1, R2 and R3 in the formula are as described in the claims and instructions. The compound can be used as a solid phase synthesis reagent to synthesize oligonucleotides containing sulfonyl fluoride groups.

【技术实现步骤摘要】
含磺酰氟基团的亚膦酰胺
本专利技术涉及一种含磺酰氟基团的亚膦酰胺，特别是涉及一种可用于合成功能核酸的含磺酰氟基团的亚膦酰胺。
技术介绍
生物大分子的核酸具有特异性识别与自组装功能，固相合成技术使得短链的寡聚核酸可通过固相合成仪实现自动化、高效化学合成。这一固相合成技术极大地推进了寡聚核酸在生物、医药与纳米技术等领域的应用。通过在核酸里接入小分子化合物如小分子药物、荧光探针，或将核酸与抗体、激酶等生物大分子偶合，以及将核酸通过共价键连接到纳米材料、高分子材料，得到的包含核酸的新材料在生物、医药与纳米技术等领域具有独特的应用价值。因此，许多研究工作专注于开发新的方法，实现将核酸与其它物质进行共价键链接。叠氮基团与一般炔基在铜催化下能高效、选择性地反应，因此，含有炔基的亚膦酰胺被广泛应用于在核酸中引入炔基，进行“点击化学”反应，实现高效偶合反应。中国专利技术专利申请201610224190.4公开了通过点击化学将多肽和核酸偶联的方法。通过叠氮基团与炔基的点击化学，需要在铜催化下才能进行，这限制了它的使用。磺酰氟基团与硅醚的反应，类似于叠氮基团与炔基的反应，具有高效、高选择性的特点。本专利技术基于对这一反应的认识，开发出一种含磺酰氟基团的亚膦酰胺及其制备方法，用于合成含磺酰氟基团的功能核酸。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含磺酰氟基团的亚膦酰胺。作为固相合成试剂，通过这类化合物可在DNA中引入磺酰氟基团。本申请的专利技术人经过广泛调研，发现现有技术未提供含磺酰氟基团的亚膦酰胺。因此经过深入地研究，开发出了系列含磺酰氟基团的亚膦酰胺，完成了本专利技术。本专利技术提供了一种含磺酰氟基团的亚膦酰胺化合物，所述化合物具有式I所示结构：式中，R1选自：-OR4-、-NR4R5-、-NHC(＝O)R4-、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4R5；式中，R2为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4R5；各R3、R4、R5独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I。在另一优选例中，该R1为-OR4-、-NR4R5-、-NHC(＝O)R4-、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基，且具有一个或多个选自下组的特征：(a)R2为C1-C12烷基、C1-C12烷氧基；(b)各R3独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基；在另一优选例中，该R1为-NHC(＝O)R4-，且该R4选自C6-C20芳基。在另一优选例中，该R2为C2-C3烷基。在另一优选例中，该R4为苯基。在另一优选例中，该R4为苯氧基。在另一优选例中，该R1为C6-C20芳基、C6-C20芳氧基。在另一优选例中，该R2为C1-C3烷基。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，在此不再一一叙述。具体实施方式以下实施例有助于理解本专利技术，但不限于本专利技术的内容。实施例1将22.0克(100mmol)化合物1溶解在200毫升无水乙腈中，加入9.4克KFHF(110mmol)。室温反应5小时后加入碳酸氢钠水溶液中止反应，用二氯甲烷萃取，有机相经饱和氯化铵溶液、食盐水洗后浓缩后得到的粗产物用乙腈重结晶，得到化合物2。化合物2溶解于50毫升二氯甲烷溶液，加入15毫升二氯亚砜，反应回流3小时后蒸除溶剂与过量二氯亚砜，得到化合物3作为粗产物直接用于下步反应。实施例2将7.2克(80mmol)化合物4溶解在200毫升无水吡啶中，反应瓶冷却到-0℃后缓慢加入30mlTMSCl。反应1小时后加入化合物3的二氯甲烷溶液，升至室温反应3小时后加入碳酸氢钠水溶液中止反应，将低沸点的溶剂减压移除，残渣通过柱层析得到纯的化合物5：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.37(t，J＝5.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，4.81(s，1H)，4.53(s，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.42-3.33(m，2H)，3.17-3.10(m，2H).MS(ESI)：278.04(m+1)。实施例3在化合物5(2.8克，10mmol)的吡啶(20mL)溶液中分批加入4，4’-二甲基三苯基氯甲烷(3.7克，11mmol)，室温反应5小时后加入甲醇终止反应。减压蒸馏除去吡啶，得到的残余物经柱层析得到化合物6(4.7克，81％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.45(t，J＝5.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝7.7Hz，2H)，7.35-7.21(m，7H)，6.98-6.87(m，6H)，5.23(d，J＝5.4Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.26-3.17(m，1H)，3.07-2.99(m，2H).MS(ESI+)：580.17(M+1)。实施例4将装有化合物6(2.9克，5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液的圆底烧瓶置于氮气下保护并冷却到0℃。滴加入N，N-二异丙基乙基胺与2-氰乙基-N，N-二异丙基氯代亚磷酰胺。反应两小时后反应液用碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水洗，有机相用硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，得到的残渣柱层析得到3.3克化合物7(产率85％)。1HNMR(400MHz，acetone-d6)：δ8.32(t，J＝5.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.7Hz，2H)，7.39-7.32(m，7H)，6.99-6.87(m，6H)，4.11-4.38(m，2H)，3.75(s，6H)，2.87(m，2H)，2.73-2.77(m，1H)，2.62-2.65(m，1H)，1.06-1.29(m，12H)；31PNMRδ：149.78，149.65.MS(ESI+)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含磺酰氟基团的亚膦酰胺，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种含磺酰氟基团的亚膦酰胺，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：式中，R1选自：-OR4-、-NR4R5-、-NHC(＝O)R4-、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4R5；式中，R2为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR4、-NR4R5；各R3、R4、R5独立地选自：H、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：杭州韶法医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33