一种手性磷酸酯的制备方法技术

本申请属于药物合成领域，涉及一种手性磷酸酯的制备方法。具体而言，本申请涉及将式I‑R所示化合物转化为式I‑S所示化合物的方法。本申请的制备方法具有收率高，产品手性纯度高的优点，适合工业化生产的优点。

Preparation of a chiral phosphate ester

The application belongs to the field of drug synthesis, and relates to a preparation method of a chiral phosphate ester. Specifically, the invention relates to a method of I R compounds into I S compound represented. The preparation method of this application has the advantages of high yield and high purity of the product, which is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种手性磷酸酯的制备方法
本申请属于药物合成领域，具体而言，涉及一种手性磷酸酯的制备方法。
技术介绍
吉利德在收购法莫赛特后，开发并上市了索非布韦(sofosbuvir，PSI-7977，GS-7977，)。2013年，FDA批准索非布韦与利巴韦林(RBV)联用，用于HCV基因2型和3型病人的口服治疗；并批准与注射用乙二醇干扰素(pegIFN)和利巴韦林(RBV)联合用药，用于治疗HCV基因1和4型的初次患者。索非布韦的治疗周期较长，通常需要12周-24周的疗程，治疗费用极其昂贵，目前全球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益。式I-S所示化合物可以作为制备索非布韦的中间体，其与式Ⅱ化合物反应得到索非布韦：现有的式I-S所示化合物的制备方法中，所得产物包含非对映异构体杂质式I-R所示化合物WO2011123645公开了一种将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，但该方法操作繁琐，所得产物收率需要进一步提高。并且，产物中较多残留式I-R所示化合物，式I-R所示化合物性质与式I-S所示化合物接近，难以除去，影响后续反应所得目标产物索非布韦的手性纯度。
技术实现思路
一方面，本申请提供一种在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，包括将式I-R所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下，转化为式I-S所示化合物：所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述亲核性碱优选自甲醇钠。在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述亲核性碱的投料量选自0.02～0.50当量，优选自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50当量。在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂，优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂，更优选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂、乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂。在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述溶剂用量选自1～10倍体积，优选自1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍体积。在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，当溶剂选自两种溶剂的混合溶剂时，高极性溶剂与低极性溶剂的体积比选自1:1～1:10，优选自1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。另一方面，本申请提供一种置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，包括在碱试剂存在下，采用加热烘干的方式将式I-R所示化合物转化成I-S所示化合物，其中加热烘干前式I-R所示的组合物呈固体形式，所得I-S所示化合物呈固体形式：在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述碱试剂选自碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠，优选自碳酸钠、甲醇钠或丙酸钾。在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述加热烘干选自常压加热烘干或减压加热烘干。在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述加热环境的温度选自30～120℃，优选自30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，初始式I-R所示化合物的含量为0.05％～5.00％，优选0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.00％、1.20％、1.40％、1.60％、1.80％、2.00％、2.20％、2.40％、2.60％、2.80％、3.00％、3.20％、3.40％、3.60％、3.80％、4.00％、4.20％、4.40％、4.60％、4.80％、5.00％。在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述置于加热环境的时间可以依据终产物中式I-R所示化合物的含量确定，例如，当式I-R所示化合物的含量小于0.4％时，所述置于加热环境的步骤结束。优选地，当式I-R所示化合物的含量小于0.35％、0.30％、0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.08％、0.06％、0.04％、0.02％或0.01％时，所述置于加热环境的步骤结束。在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，置于加热环境的时间选自1h～48h，优选自1h、3h、6h、9h、12h、15h、18h、21h、24h、27h、30h、33h、36h、39h、42h、45h或48h。另一方面，本申请提供一种将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，包括：1)将式I-R所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下，转化为式I-S所示化合物；和2)在亲核性碱存在下，采用加热烘干的方式将步骤1)中剩余的式I-R所示化合物进一步转化为式I-S所示化合物，其中所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。在本申请的部分实施方式中，将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述亲核性碱优选自甲醇钠。在本申请的部分实施方式中，将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，其中步骤1)中亲核性碱的投料量选自0.02～0.50当量，优选自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50当量。在本申请的部分实施方式中，将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述步骤1)中溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂，优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂，更优选自甲基叔丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在溶液中将式I‑R所示化合物转化为式I‑S所示化合物的方法，包括将式I‑R所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下，转化为式I‑S所示化合物：

【技术特征摘要】
1.一种在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，包括将式I-R所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下，转化为式I-S所示化合物：所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核性碱选自甲醇钠。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核性碱的投料量选自0.02～0.50当量。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂，优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂，更优选自甲基叔丁基醚、异丙醚，乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂、乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂用量选自1～10倍体积。6.一种置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，包括在碱试剂存在下，采...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭猛，胡明通，王笃政，强斌，杜广钊，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32