Acalabrutinib及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种Acalabrutinib的合成方法，包括以L‑脯氨酸衍生物化合物式1和2‑氯‑2‑甲酰基乙腈为起始原料直接缩合并环化得到化合物式2，溴代后与廉价的氯乙醛缩二甲醇反应得到的中间体化合物式3，接着通过水解、环合反应得到关键中间体化合物式6，然后与硼酸酯中间体化合物式8进行Suzuki偶联，再脱保护成盐得到化合物式10，最后与丁炔酸进行缩合得到最终产品Acalabrutinib式11。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

Synthesis of Acalabrutinib and its intermediates

The invention discloses a synthetic method of Acalabrutinib, which includes a compound type 2, which is obtained by direct condensation and cyclization of a compound type 1 and 2 Chloroacetonitrile as a starting material, and a compound formula 3 obtained by the reaction of brominated with a cheap chloral acetaldehyde and two methanol, and then by hydrolysis and cyclization. The reaction obtained the compound formula 6 of the key intermediate, then Suzuki coupling with the compound of borate intermediate compound 8, and then deformed into salt to get compound 10. Finally, the final product was condensed with butyneic acid to get the final product Acalabrutinib type 11. The route is easy to operate, not only for higher total yield, but also for higher purity, which is suitable for scale up production.

【技术实现步骤摘要】
Acalabrutinib及其中间体的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，涉及用于治疗恶性肿瘤药物Acalabrutinib中间体及原料药的化学合成方法。
技术介绍
Acalabrutinib(ACP-196)是一种由阿斯利康(AstraZeneca)研发的第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对于抑制肿瘤细胞的生存和生长有较好的作用，相比于第一代的BTK抑制剂ibrutinib，药物选择性更高，副作用更低。2017年10月31日，Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者，目前其他适应症的临床实验也进展顺利，极具市场前景。Acalabrutinib化学名为：(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑[1,5-a]哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，结构式如下：专利WO2013010868A报道了Acalabrutinib的合成方法，以2-氯-3-氰基吡嗪为起始原料，将氰基还原后得到3-氯吡嗪-2-甲胺与Cbz-L-脯氨酸缩合，再通过成环、溴代、氨解等一系列反应得到关键中间体(S)-苯基2-(8-氨基-1-溴咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯，然后再与4-(吡啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸通过Suzuki偶联对接，最后酸解脱保护、酰胺化得到最终产品，合成路线如下所述。该路线中起始原料2-氯-3-氰基吡嗪价格较贵，物料成本较高；氨化反应需要使用高压釜，反应条件苛刻，反应选择性较差；(S)-苯基2-(8-氨基-1-溴咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯与4-(吡啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸Suzuki偶联需要使用较多贵金属催化剂，路线成本较高；后续强酸脱保护反应酰胺键也容易被水解，反应收率较低；最后与丁炔酸的缩合反应收率很低，路线成本较高。该路线线性步骤过长，工艺比较繁琐，放大生产路线成本较高。仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成Acalabrutinib。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种Acalabrutinib及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。本专利技术目的之一提供了一种Acalabrutinib中间体化合物式3，结构式如下所示：其中，Pg保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。本专利技术还涉及Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物式1与2-氯-2-甲酰基乙腈进行环合反应得到化合物式2；(2)将化学式2通过溴代反应得到中间体化合物式3；作为优选，所述的环合反应选用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺等；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯等。反应温度为20～180℃。作为优选，所述的溴代反应中用到的溴代试剂选自溴素、NBS、三溴吡啶鎓或二溴海因等；反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、醋酸、甲醇、乙醇或异丙醇等；反应温度为-10～80℃。本专利技术的目的之二是提供了Acalabrutinib的合成方法，包括化合物式10与丁炔酸进行缩合反应得到最终产品11；作为优选，所述的缩合反应的缩合剂选自EDCI/HOBT、HBTU、CDI或DCC等；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环等；反应温度为-15～35℃。本专利技术的目的之三提供了Acalabrutinib关键中间体10的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物式7与2-氨基吡啶进行缩合反应得到化合物式8；(2)化合物式6和化合物式8通过Suzuki偶联反应得到化合物9；(3)将化合物式9脱去保护得到中间体式10；作为优选，所述的缩合反应选用缩合剂为EDCI/HOBT、HBTU、CDI或DCC等；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等有机碱；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环等；反应温度为-15～35℃。作为优选，所述偶联反应中选用贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯或Pd(dppf)Cl2；不选用配体或选用配体如三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦或双(二叔丁基)苯基膦等配体；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或甲苯等；反应温度为25～130℃。作为优选，所述步骤3中，当Pg为Boc保护基时，化学式9在盐酸作用下水解并一锅法与盐酸成盐得到10；应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；反应温度为-15～110℃。作为优选，所述步骤3中当Pg为Cbz保护基时，化学式9在钯催化剂作用下先氢化还原，再与盐酸成盐得到10；钯催化剂选自钯碳或氢氧化钯；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；反应温度为0～65℃。本专利技术目的之四提供了一种Acalabrutinib中间体化合物式6的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物式3与氯乙醛二甲缩醛进行缩合反应得到中间体化合物式5；(2)将化合物式5进行脱保护、成环反应得到中间体化合物式6；其中，Pg为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。作为优选，所述的缩合反应选用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺等；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮等。反应温度为-10～180℃。作为优选，所述的脱保护、成环反应中用到脱保护酸选自盐酸、醋酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸等；选用的氨化试剂为氨、醋酸铵或甲酸铵等；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯等。反应温度为20～180℃。本专利技术关于Acalabrutinib的合成工艺以L-脯氨酸衍生物化合物式1和2-氯-2-甲酰基乙腈为起始原料直接缩合并环化得到化合物式2，溴代后与廉价的氯乙醛缩二甲醇反应得到的中间体化合物式3，接着通过水解、环合反应得到关键中间体化合物式6，然后与硼酸酯中间体化合物式8进行Suzuki偶联，再脱保护成盐得到化合物式10，最后与丁炔酸进行缩合得到最终产品Acalabrutinib式11。另外，选用Pg为Boc保护基时，后续脱保护反应可以避免使用钯催化氢化，有利于降低最终产品的重金属残留，而且脱保护、成盐过程也可以在一锅法中完成，极大地提高了路线效率。这些改进都极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。该路线操作简单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.Acalabrutinib中间体化合物式3，结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.Acalabrutinib中间体化合物式3，结构式如下所示：其中，Pg保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。2.Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)化合物式1与2-氯-2-甲酰基乙腈进行环合反应得到化合物式2；(2)将化学式2通过溴代反应得到中间体化合物式3；3.根据权利要求2所述的Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，其特征在于所述的环合反应中用到的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。4.根据权利要求2所述的Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，其特征在于所述的溴代反应中用到的溴代试剂选自溴素、NBS、三溴吡啶鎓或二溴海因；反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、醋酸、甲醇、乙醇或异丙醇。5.Acalabrutinib的合成方法，其特征在于包括将化合物式10与丁炔酸进行缩合反应得到Acalabrutinib式11；6.根据权利要求5所述的Acalabrutinib的合成方法，其特征在于所述化合物式10的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物式7与2-氨基吡啶进行缩合反应得到化合物式8；(2)化合物式6和化合物式8通过Suzuki偶联反应得到化合物9；(3)将化合物式9脱去保护得到化合物式10；其中，化合物式6和化合物式9中Pg保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。7.根据权利要求6所述的Acalabrutinib的合成方法，其特征在于所述的缩合反应选用缩合剂为EDCI/HOBT、HBTU、CDI或DCC；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33