一种苯并稠合N-杂环化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种苯并稠合N‑杂环化合物的制备方法。所述方法为原料和偶联剂在过渡金属催化剂和氧化剂存在条件下，于0～100℃下在溶剂中进行反应；其中，原料的结构如式(1)、式(4)、式(6)、式(8)或式(10)所示：

Preparation of a benzo fused N- heterocyclic compound

The invention provides a preparation method of benzo fused N - heterocyclic compound. The method is the reaction of the raw material and coupling agent under the presence of transition metal catalyst and oxidant at 0~100 C in the solvent, in which the structure of the raw material (1), formula (4), formula (6), formula (8) or formula (10) are shown as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种苯并稠合N-杂环化合物的制备方法
本专利技术属于有机化学合成领域，更具体地，涉及一种苯并稠合N-杂环化合物的制备方法。
技术介绍
苯并稠合N-杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，其中咔唑类化合物、2-喹诺酮类化合物、菲啶酮类化合物、吲哚类化合物和吖啶酮类化合物表现出各种各样的生物活性，引起了人们的广泛关注。咔唑是一种很重要的含氮芳杂环化合物，在自然界存在于石油、煤和其他矿物原料中。咔唑及其衍生物被用作化学试剂原料、炸药、光学材料、医药、农药、润滑剂、染料和合成树脂。有研究表明，经过修饰后的咔唑衍生物具有良好的生物活性，包括抗肿瘤、抗结核、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。天然2-喹诺酮类化合物主要存在于芸香科植物中，并具有一定的生理活性。近年来，通过对喹诺酮类化合物抗肿瘤作用与抗菌作用的机制进行研究发现，其通过拓扑异构酶Ⅱ调节DNA分子内或分子间链接的多基因酶系而快速抑制肿瘤。2-喹诺酮类作为一类新型的抗癌药物，已经成为抗肿瘤药物研发的方向之一。菲啶酮类化合物是由三个六元环稠合而成的一类含氮原子的生物碱类化合物，为石蒜科型一大类生物碱骨架且具有强效的抗肿瘤、抗病毒、抑制乙酞胆碱酷酶等生物活性。吲哚骨架广泛存在于生物碱化合物中，是许多药用植物的药效成分，具有多样的生物活性。吖啶酮在1888年被合成出来以后，其大量的衍生物被广泛的设计、合成以及应用。以往的药学研究表明，吖啶酮类衍生物不仅具有杀菌、消炎的疗效，而且具有较好的抑制癌细胞生长的作用。由于苯并稠合N-杂环化合物具有多种重要的活性，长期以来发展构建苯并稠合N-杂环化合物的高效合成新方法是有机合成领域的研究热点之一。而目前从芳环或芳杂环母核出发，在过渡金属催化下，将苯环结构引入分子中主要有4种方法：(1)以炔烃为偶联试剂，在Pd、Rh或Ni催化下发生碳氢活化，与两分子炔烃经过[2+2+2]环合过程，得到相应的多取代的苯并芳环产物。其合成路线如下所示：(2)以吸电子烯烃为偶联试剂，在Pd、Rh或Ni催化下发生碳氢活化，发生链烯烃化反应将双键引入分子中，继而与另一分子烯烃发生Diels–Alder环化反应，得到相应的苯并芳环产物。其合成路线如下所示：(3)以烯醛重氮试剂为偶联试剂，在Rh催化下发生碳氢活化，将烯醛结构引入分子中，继而发生[4+2]环化反应，得到咔唑类化合物。其合成路线如下所示：(4)以联苯化合物为偶联试剂，在Pd催化下，联苯化合物与另一分子芳基杂环化合物发生一系列氧化加成，烯烃插入，β-H消除和还原消除过程，得到芳构化的多并苯环结构。其合成路线如下所示：目前构建苯并稠合N-杂环化合物的合成方法存在一些不足，例如芳杂环底物需要预先官能化引入硅，碘等功能团，增加了底物合成难度和步骤；杂环底物局限于吲哚或吡啶类化合物；偶联试剂复杂，往往需要引入吸电子基团；反应条件苛刻，需要高温；产物类型局限，只能建立有限类型的苯并稠合N-杂环化合物等。如何发展构建苯并稠合N-杂环化合物的高效合成新方法将有利于对苯并稠合N-杂环化合物的活性研究及应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种苯并稠合N-杂环化合物的制备方法。本专利技术提供的制备方法可构建五种类型的苯并稠合N-杂环化合物，底物适用范围广，底物和偶联剂不需要经过任何其他的处理和修饰，可直接用于反应；同时反应条件温和，无需高温或高压，无需酸或碱添加剂，且操作简便，是一种高效合成苯并稠合N-杂环化合物的方法。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案予以实现的：一种苯并稠合N-杂环化合物的制备方法，所述方法为原料和偶联剂在过渡金属催化剂存在条件下，在0～100℃温度下进行反应；上述反应在溶剂中进行；其中，原料的结构如式(1)、式(4)、式(6)、式(8)或式(10)所示：R1为嘧啶基，吡啶基或噻唑基；R2、R3、R4和R5分别为H、C1～C14的烃基、甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基、醛基、硝基、酮羰基、酯基或苄氧基；偶联剂的结构如式(2)所示(2)；R6、R7和R8分别为H、甲基、苯基、酯基、C1～C14的烃基或噻吩基。优选地，以式(1)、式(4)、式(6)、式(8)或式(10)所示化合物为原料制备的苯并稠合N-杂环化合物其结构分别为式(3)、式(5)、式(7)、式(9)或式(11)所示：其中，R1为嘧啶基，吡啶基或噻唑基；R2、R3、R4和R5分别为H、C1～C14的烃基、甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基、醛基、硝基、酮羰基、酯基或苄氧基；R6、R7和R8分别为H、甲基、苯基、酯基、C1～C14的烃基、C1～C14的烯烃或噻吩基。其中式(2)所示化合物为1,3-二烯类化合物，式(3)所示化合物为咔唑化合物，式(5)所示化合物为2-喹诺酮类化合物，式(7)所示化合物为菲啶酮类化合物，式(9)所示化合物为吲哚类化合物，式(11)所示化合物为吖啶酮类化合物。本专利技术通过采用特定杂环结构的化合物为起始原料和特定的1,3-二烯类化合物为偶联剂，在过渡金属催化剂和氧化剂的存在下，不需要高温、高压即可制备得到苯并稠合N-杂环化合物，甚至部分化合物在常温、常压条件下即可制备得到。即本专利技术反应条件温和、操作简单，同时所述方法的底物适用性广，可制备多种苯并稠合N-杂环化合物。通过采用特定的起始原料和偶联剂，起始原料和偶联剂不需要经过任何其他的处理和修饰，可直接用于反应，反应步骤少，过程简单。本专利技术所采用的起始原料具有一定的共性，均是以含氮杂环化合物为起始化合物，在N原子上有一个嘧啶、吡啶或噻唑取代基作为定位基团；同时，起始化合物中含氮杂环的一边α位和β位均是氢，含氮杂环的β位上的碳原子具有亲和性；基于起始化合物结构的共性，使得起始化合物与偶联剂的反应定位发生在含氮杂环的α位和β位。上述五类苯并稠合N-杂环化合物的反应历程相似。以咔唑类化合物的制备为例，其反应过程如下所示：以吲哚类化合物为起始化合物，吲哚类化合物首先与过渡金属化合物配位生成环铑物种A，1,3-二烯类化合物迁移插入到铑与起始化合物形成σ-烯丙基物种B，B可与π-烯丙基物种C相互转化，C被亲核性碳原子亲核进攻生成中间体G，继而被氧化生成咔唑类化合物。优选地，所述原料、偶联剂和过渡金属催化剂的摩尔比为1︰1～3︰0.025～0.1。更优选地，所述原料、偶联剂和过渡金属催化剂的摩尔比为1︰1.2︰0.025。优选地，所述氧化剂为氧气、铜盐或银盐中的一种或多种。更优选地，所述氧化剂为氧气和铜盐或氧气和银盐一起使用。优选地，当式(2)所述化合物中R8不为H时，式(1)和式(8)所需氧化剂为银盐。优选地，所述铜盐为一水合醋酸铜；所述银盐为氟化银；铜盐或银盐的用量为原料的0.2～4倍。更优选地，铜盐的用量为原料的0.2～2倍；银盐的用量为原料的0.2～4倍。优选地，所述过渡金属催化剂为含Pd、Rh、Co、Ir或Ru的催化剂。优选地，所述反应需要的时间在12h内。上述五类苯并稠合N-杂环化合物的合成反应所需要的时间各有差异，但均在12h内即可完成。优选地，所述溶剂为甲醇、二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃或三氟乙醇。更优选地，所述溶剂为甲醇或二氯乙烷。本专利技术所述方法的后处理简单，所述后处理过程为：当反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化铵溶液洗涤，分离的水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并稠合N‑杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为原料和偶联剂在过渡金属催化剂和氧化剂存在条件下，于0～100℃下在溶剂中进行反应；其中，原料的结构如式(1)、式(4)、式(6)、式(8)或式(10)所示：

【技术特征摘要】
1.一种苯并稠合N-杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为原料和偶联剂在过渡金属催化剂和氧化剂存在条件下，于0～100℃下在溶剂中进行反应；其中，原料的结构如式(1)、式(4)、式(6)、式(8)或式(10)所示：R1为嘧啶基，吡啶基或噻唑基；R2、R3、R4和R5分别为H、C1～C14的烃基、甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基、醛基、硝基、酮羰基、酯基或苄氧基；偶联剂的结构如式(2)所示(2)；R6、R7和R8分别为H、甲基、苯基、酯基、C1～C14的烃基或噻吩基。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，以式(1)、式(4)、式(6)、式(8)或式(10)所示化合物为原料制备的苯并稠合N-杂环化合物的结构分别为式(3)、式(5)、式(7)、式(9)或式(11)所示：其中，R1为嘧啶基，吡啶基或噻唑基；R2、R3、R4和R5分别为H、C1～C14的烃基、甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基、醛基、硝基、酮羰基、酯基或苄氧基；R6、R7和R8分别为H、甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王洪根，周楚钧，黄世亮，冀卫卫，李清江，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44