一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途技术

本发明专利技术公开了一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。所述的螺环化合物具有如下式(I)结构。本发明专利技术的螺环化合物能有效治疗法尼醇X受体介导的疾病，更稳定、半衰期长。

【技术实现步骤摘要】
一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途
本专利技术涉及一种作为FXR受体激动剂的螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。
技术介绍
近年研究表明，法尼醇X受体(FXR)激动剂，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，是一种胆酸的传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA,OCA)对于FXR的激活作用是鹅去氧胆酸的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portalhypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bileaciddiarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(DrugDiscoveryToday.Volume17,Numbers17/18,2012)。然而，胆酸类化合物OCA在临床上已经出现比较明显的副作用：一是瘙痒副作用比较严重，OCA组141例患者中有33例(23％)发生瘙痒，而安慰剂组142例患者中有9例(6％)出现瘙痒(P<0.0001)；二是升高了低密度脂蛋白，这可能会带来一些不可接受的副作用。大量的文献已经报道了各种FXR小分子激动剂：WO2000037077、WO2008025539、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)2595–2598、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4733-4739、WO2009012125、WO2011020615、WO2012087519、WO2013007387。虽然这些FXR激动剂已经显示了一些激动活性，但这些化合物各自都存在一些缺点，如FXR激动剂GW4064，其生物利用度低、半衰期短；其结构中的反式二苯乙烯是潜在的毒性基团(toxicology,1981,22(2),149-160；ToxicolAppl.Pharmacol.2000,167(1),46-54)；反式二苯乙烯中的烯键对于紫外光不稳定，从而也存在潜在的毒性问题。因此，有必要开发一些新型的FXR激动剂，改善成药性质，在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，为了克服现有FXR激动剂成药性方面的不足、在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用的缺陷，而提供一类螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。本专利技术的螺环化合物能有效治疗法尼醇X受体介导的疾病，相对于现有FXR激动剂更稳定、半衰期长。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：本专利技术提供了一种式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物：其中，R1选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；R2选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基，其中，所述的C3-6环烷基可选地被一个或多个选自C1-3烷基和卤代C1-3烷基的基团所取代；Z选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；R3选自-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5SO2R6、-CONR5(CR7)1-4CO2R5、-SO2R5或四唑；A选自N或CR8；R4选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；R8选自氢或羟基；k、l、m和n独立地选自1、2、3或4。本专利技术所述的螺环化合物优选具有如下任一通式结构：本专利技术中，R2优选C3-4环烷基，更优选环丙基。本专利技术中，R1优选为可选地被1-3个R4取代的苯基；其中，R4优选卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。较佳地，R1为被1-3个卤素或卤卤代C1-6烷氧基所取代的苯基，优选2,5-二氯苯基或2-三氟甲氧基苯基。本专利技术中，Z优选为可选地被1-3个R4取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吡咯[1,2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡咯基；所述的R4优选卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。本专利技术中，R3优选为-CO2R5，其中，R5优选氢或C1-6烷基；更优选，R5为氢。本专利技术中，A优选为N。本专利技术中，k、l、m和n独立地优选自1或2。本专利技术中，所述的氨基共轭物一般指所述螺环化合物的酰胺化代谢产物，其通过所述螺环化合物的羧基与氨基酸、牛磺酸或酰基葡糖苷酸中的氨基进行缩合后得到的酰胺类螺环化合物，例如本专利技术的化合物16、22、23。所述的氨基酸优选甘氨酸。本专利技术中，所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物优选为如下任一化合物：4-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸3-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸6-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)烟酸2-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸3-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸4-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸2-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸3-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸4-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸4-(2-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N‑氧化物或氨基共轭物：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物：其中，R1选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；R2选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基，其中，所述的C3-6环烷基可选地被一个或多个选自C1-3烷基和卤代C1-3烷基的基团所取代；Z选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；R3选自-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5SO2R6、-CONR5(CR7)1-4CO2R5、-SO2R5或四唑；A选自N或CR8；R4选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；R8选自氢或羟基；k、l、m和n独立地选自1、2、3或4。2.如权利要求1所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：具有如下任一通式结构：3.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：R2为C3-4环烷基，优选环丙基。4.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：R1为可选地被1-3个R4取代的苯基；其中，R4优选卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；较佳地，R1为被1-3个卤素或卤代C1-6烷氧基所取代的苯基，优选2,5-二氯苯基或2-三氟甲氧基苯基。5.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：Z为可选地被1-3个R4取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吡咯[1,2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基或苯并吡咯基。6.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：所述的氨基共轭物为所述螺环化合物与氨基酸、牛磺酸或酰基葡糖苷酸形成的氨基共轭物；所述的氨基酸优选甘氨酸；所述的螺环化合物的药学上可接受的盐为其与酸形成的盐；所述的酸可为无机酸或有机酸；所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；所述的有机酸较佳地为乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸中的一种或多种。7.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：其为如下任一化合物：4-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸3-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸6-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)烟酸2-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸3-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸4-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸2-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸3-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸4-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异恶唑-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小川，
申请(专利权)人：宁波百纳西药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33