一种去氧胆酸类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种去氧胆酸类化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的去氧胆酸类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。该类化合物能屏蔽奥贝胆酸的苦味或对胃肠道的刺激，水溶性好，生物利用度高，可在肠道中释放出奥贝胆酸，从而具备相同的药理活性、更佳的药代动力学性质。

【技术实现步骤摘要】
一种去氧胆酸类化合物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种去氧胆酸类化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
胆汁酸作为治疗活性剂、载体和/或辅剂，有着非常有价值的治疗活性和历史悠久的医药应用，尤其是去氧胆酸及其衍生物。鹅去氧胆酸(CDCA)主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，绝大多数患者服用CDCA后(当CDCA占胆汁中胆盐的70％时)，脂类恢复微胶粒状态，胆固醇就处于不饱和状态，从而使结石中的胆固醇溶解、脱落。大剂量的CDCA(每日10～15mg/kg)可以抑制胆固醇的合成，并增加胆石症患者胆汁的分泌，但其中的胆盐和磷脂分泌量维持不变。熊去氧胆酸(UDCA)医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢(回肠切除术后)。慢性活动性肝炎患者使用UDCA安全有效，无肝毒性。而鹅去氧胆酸的6位取代衍生物，是半合成的鹅去氧胆酸(CDCA)的衍生物，可激活法尼醇X受体(FXR)，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，为一种胆酸传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA,OCA)对于FXR的激活作用是CDCA的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portalhypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bileaciddiarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(DrugDiscoveryToday.Volume17,Numbers17/18,2012)。然而，去氧胆酸类化合物(如CDCA、UDCA或OCA)，在pH值为1～8的环境下不溶于含水介质，具有极强的苦味，并且苦味持续数小时。CDCA和OCA的pKa值均为5，显弱酸性，在水中的溶解度很低，其中，CDCA在水中的溶解度约为32μM，而OCA为9μM(J.Pharmacol.Exp.Ther.July2014.350:56-68)。UDCA水中溶解度为53μM，并且只有当pH值达到8.47才会出现完全溶解，而当pH值小于8.4时，部分熊去氧胆酸不但不能被吸收，反而被肠道细菌菌落转化成石胆酸(US5380533)。目前口服胆酸制剂主要是立即释放或缓释的片剂或胶囊，由于生物利用度低，所有这些制剂都有不完全吸收的缺点(EuropeanJournaofClinicalInvestigation.1985,15,171-178)。胆汁酸，尤其是乌索去氧胆酸在禁食个体的胃-十二指肠空肠内含物中的溶解度不佳，回收到了21％～50％固体形式的吞咽剂量，这是由于固体乌索去氧胆酸在胃肠道中的溶解过程非常缓慢，并其溶解过程具有不可预知的变异所致。胆汁酸，尤其是乌索去氧胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、牛磺乌索去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸等特别不溶于酸性环境。然而，随着肠道中pH值的增加，胆汁酸的溶解度也是非常缓慢且不完全地增加，最终胆汁酸在pH值为8～9.5的环境下才变得可溶。为了克服胆汁酸的不完全和缓慢溶解所致的在肠道中缓慢吸收以及无效吸收，已经新开发了多种药物制剂，例如含有强碱性的水溶性固体胆汁酸的延迟释放剂型。这些新开发的药物剂型为肠溶-耐胃型。这些肠溶-耐胃剂型在胃中酸性环境下保持完整，但是当它们到达小肠后立即在有限时间内在特定区域释放出强碱性固体胆汁酸盐(US5380533)，表现出比目前市售剂型好的生物利用度。然而，可以通过在有限时间内在预定区域崩解、溶解和扩散来释放治疗活性组分的“精确延迟释放剂型”的制备，是极端困难和非常昂贵的。因此，本领域亟需要一种能够屏蔽现有的奥贝胆酸的苦味或对胃肠道的刺激，以及水溶性好，生物利用度高的去氧胆酸类化合物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的奥贝胆酸的苦味或对胃肠道的刺激，以及水溶性差，生物利用度低等的缺陷，故而，本专利技术提供了一种去氧胆酸类化合物、其制备方法及应用，该类化合物能屏蔽奥贝胆酸的苦味或对胃肠道的刺激，水溶性好，生物利用度高，可在肠道中释放出奥贝胆酸，从而具备相同的药理活性、更佳的药代动力学性质。本专利技术提供了一种如式I所示的去氧胆酸类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1为“-NR2R3取代的C1～C4烷基”(所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，较佳地为甲基或乙基；所述的“-NR2R3取代的C1～C4烷基”例如)、C15～C21烷基(例如)或C15～C21烯基(例如)；R2为氢或C1～C10烷基(所述的“C1～C10烷基”可为“C1～C4烷基”；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，较佳地为甲基)，R3为氢或C1～C10烷基(所述的“C1～C10烷基”可为“C1～C4烷基”；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，较佳地为甲基)；或者，R2、R3及与它们相连接的N原子共同形成4～8元杂环基(所述的“4～8元杂环基”较佳地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子的个数为1～3个的、4～8元杂环基”，例如吗啉基)。所述的“药学上可接受的盐”可为盐酸盐。根据本专利技术的一个具体且优选方面，R1为-NR2R3取代的C1～C4烷基。根据本专利技术的一个具体且优选方面，R1为C15～C21烷基。根据本专利技术的一个具体且优选方面，R1为C15～C21烯基。较佳地，所述的如式I所示的去氧胆酸类化合物为：奥贝胆酸二甲基甘氨酸酯-3-位、奥贝胆酸(2-吗啡啉乙酸)酯-3-位、奥贝胆酸(3-吗啡啉丙酸)酯-3-位、奥贝胆酸棕榈酸酯-3-位、奥贝胆酸亚油酸酯-3-位、奥贝胆酸花生四烯酸酯-3-位、奥贝胆酸EPA酯-3-位或奥贝胆酸DHA酯-3-位；其中，EPA为二十碳五烯酸；DHA为二十二碳六稀酸。较佳地，所述的如式I所示的去氧胆酸类化合物的药学上可接受的盐为：奥贝胆酸(2-吗啡啉乙酸)酯-3-位盐酸盐或奥贝胆酸(3-吗啡啉丙酸)酯-3-位盐酸盐本专利技术还提供了上述的去氧胆酸类化合物I的制备方法，当所述的R1为-NR2R3取代的C1～C4烷基时，其包括下述步骤：在氢气氛围下，在甲醇中，在钯碳的存在下，将化合物II进行脱保护反应，得到化合物I即可；当所述的R1为C15～C21烷基或C15～C21烯基时，其包括下述步骤：在氮气保护下，在甲苯中，在吗啉和四三苯基膦钯的存在下，将化合物III进行脱保护反应，得到化合物I即可；本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含上述的去氧胆酸类化合物I、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药物辅料。本专利技术还提供了上述的去氧胆酸类化合物I、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备FXR活性调节剂中的应用。所述的FXR活性调节剂可进而调节胆汁分泌或胆固醇代谢，即为胆汁分泌调节剂或胆固醇代谢调节剂。本专利技术还提供了上述的去氧胆酸类化合物I、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防受FXR调节的疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的去氧胆酸类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的去氧胆酸类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1为“-NR2R3取代的C1～C4烷基”、C15～C21烷基或C15～C21烯基；R2为氢或C1～C10烷基，R3为氢或C1～C10烷基；或者，R2、R3及与它们相连接的N原子共同形成4～8元杂环基。2.如权利要求1所述的如式I所示的去氧胆酸类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1中，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，所述的R1中，所述的C15～C21烷基为和/或，所述的R1中，所述的C15～C21烯基为和/或，所述的R2中，所述的“C1～C10烷基”为“C1～C4烷基”；和/或，所述的R3中，所述的“C1～C10烷基”为“C1～C4烷基”；和/或，所述的“4～8元杂环基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子的个数为1～3个的、4～8元杂环基”。3.如权利要求2所述的如式I所示的去氧胆酸类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2中，当所述的“C1～C10烷基”为“C1～C4烷基”时，所述的“C1～C4烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，所述的R3中，当所述的“C1～C10烷基”为“C1～C4烷基”时，所述的“C1～C4烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的“4～8元杂环基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子的个数为1～3个的、4～8元杂环基”时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子的个数为1～3个的、4～8元杂环基”为吗啉基。4.如权利要求3所述的如式I所示的去氧胆酸类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的“-NR2R3取代的C1～C4烷基”为5.如权利要求1所述的如式I所示的去氧胆酸类化合物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小川，
申请(专利权)人：宁波百纳西药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33