硝呋太尔的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种硝呋太尔的制备方法。包括如下步骤：以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯进行开环反应得到N'‑(2‑羟基‑3‑甲硫基‑丙基)‑肼甲酸叔丁酯；在溴化亚铜的催化作用下与尿素进行关环反应，得到关键中间体N‑(Boc‑氨基)‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮；5‑硝基糠醛二乙酯在三氟乙酸的作用下水解得到5‑硝基糠醛，与N‑(Boc‑氨基)‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮缩合，得到硝呋太尔。本发明专利技术工艺路线选用价廉易得的试剂，降低操作难度和反应后处理负担，减少环境危害，保障了生产安全，是制备硝呋太尔的简单、绿色、经济的工艺路线。

【技术实现步骤摘要】
硝呋太尔的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种硝呋太尔的制备方法。
技术介绍
5-[(甲硫基)甲基]-3-{[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基}-2-噁唑烷酮，中文名：硝呋太尔，英文名：Nifutatel，是由意大利普利化学公司开发生产的一个主要用于妇科性感染的药物，该药是一个广谱的抗菌素，尤其是对妇科感染的常见病原体如革兰式阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体等均有较强的杀灭作用，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠球菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效。现在以片剂、胶囊、栓剂等剂型在我国及其他许多国家上市。硝呋太尔的化学结构如下：硝呋太尔已经公开报道的合成路线主要有以下几种：路线一：比利时专利[BelgPat.635608(1963):CA61:16069c]，最早公开了硝呋太尔的合成路线，合成路线如下所示：该路线是先将氯代环丙烷与甲硫醇进行开环，得到化合物3`，再与水合肼进行取代反应，得到化合物4，化合物4在金属钠的催化作用下，与碳酸二乙酯反应得到化合物5。5-硝基糠醛二乙酯在硫酸作用下分解，制备化合物6即5-硝基糠醛，化合物6与化合物5缩合，再进行精制，得到硝呋太尔精品。路线二：法国专利[Fr.M4544(1966):CA66:59221a]在比利时专利的基础上，将甲硫醇用甲硫醇钠替代，合成路线如下所示：该路线与路线一相似，不同之处是在制备化合物4时，使用甲硫醇钠先进行取代反应，再与水合肼进行开环反应，用甲硫醇钠代替甲硫醇。通过充分研究上述两条路线，发现上述两条路线中存在的主要问题是：(1)化合物3、化合物4的分离过程多是采用高真空蒸馏，对设备的要求高，操作难度大，收率低，由于使用的甲硫醇和甲硫醇钠具有恶臭味，极易造成环境的破坏，有着较大的环保压力；(2)在制备噁唑烷酮的工艺中，由化合物4合成化合物5时，使用了甲醇钠/甲醇体系，也使用了金属钠，有很大的安全隐患，极易造成燃烧爆炸，需要严格地进行投料以及生产操作。路线三：李志万等人,抗感染药物硝呋太尔的合成工艺改进,解放军药学学报,第21卷第4期,2005，在上述两条路线的基础上，为避免使用恶臭的甲硫醇、甲硫醇钠，使用硫酸二甲酯和硫脲进行硫醚的合成。中国专利CN100516063C也公开了一条与文献报道相似的工艺路线，如下所示：路线三与路线一和路线二相比较，最大的优势在于使用硫酸二甲酯与硫脲的条件进行制备化合物4，避免了甲硫醇钠和甲硫醇使用过程中产生的恶臭，但是李志万等人报道的路线长、收率偏低，而专利CN100516063C利用氢化钠进行环合制备化合物5。路线三虽然比前两条路线有一定的先进性，但还是存在一定的缺点：(1)硫酸二甲酯的毒性较大，造成工艺的操作难度变大；(2)在环合反应中虽然没有使用金属钠，但是氢化钠的危险性也非常大，极易自燃、爆炸；(3)化合物4、化合物5的分离过程均需要减压蒸馏，对设备的要求高。另外通过研究发现，现有技术中一般都是利用5-硝基糠醛二乙酯在10％的H2SO4或者路易斯酸的条件下加热至较高温度进行水解制备5-硝基糠醛，由于5-硝基糠醛见光易变色，醛基不稳定，在加热条件下会导致变色速度更快，副反应较多，容易生成聚合物，产品质量差；同时，5-硝基糠醛的收率降低，导致硝呋太尔的质量变差、颜色加深、收率降低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种硝呋太尔的制备方法，避免了中间体分离过程使用高真空蒸馏，提高了收率；避免了环合反应中使用高危险性的金属钠、甲醇钠或氢化钠；且在5-硝基糠醛的制备过程中避免了高温，提高了产品的纯度和收率。本专利技术所述的硝呋太尔的制备方法，包括以下步骤：((1)以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯进行开环反应，得到N'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯；(2)在溴化亚铜的催化作用下，N'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯与尿素进行关环反应，得到N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；(3)在三氟乙酸的作用下，5-硝基糠醛二乙酯水解得到5-硝基糠醛，5-硝基糠醛与N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮进行缩合反应，得到硝呋太尔；其合成过程如下：其中：化合物3为环氧丙甲硫醚；化合物4`为N'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯；化合物5`为N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；化合物6为5-硝基糠醛；化合物1为硝呋太尔。本专利技术的制备方法进一步包括以下步骤：(1)以化合物3为起始原料，以水为溶剂，与肼基甲酸叔丁酯在一定温度下进行开环反应，得到化合物4`；(2)在溶剂中，以溴化亚铜为催化剂，于一定温度下，化合物4`与尿素作用，关环得到化合物5`；(3)5-硝基糠醛二乙酯溶解在溶剂中，加入三氟乙酸，室温下搅拌一定时间，制备出5-硝基糠醛反应液；向5-硝基糠醛反应液中加入化合物5`，室温搅拌下，析出黄色固体，过滤，即硝呋太尔。(4)将硝呋太尔在冰醋酸中，加热溶解，再降温析晶，得到硝呋太尔精制品。其中：步骤(1)中，以水为溶剂，以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯开环反应，得到化合物4`。步骤(1)中，开环反应时间为4～8h，优选5～6h，开环反应温度为70～90℃，优选80～90℃。步骤(1)中，环氧丙甲硫醚与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1.0:1.2～2.0，优选1.0:1.3～1.5。步骤(2)中，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在溴化亚铜的催化作用下，化合物4`与尿素进行关环反应，得到化合物5`。步骤(2)中，关环反应时间4～8h，优选6～8h，关环反应温度为70～120℃，优选80～100℃。步骤(2)中，化合物4`、溴化亚铜、尿素的摩尔比为1.0:0.2～0.6:1.5～3.0，优选1.0:0.3～0.5:1.8～2.0。步骤(3)中，室温条件下，先将5-硝基糠醛二乙酯溶解在溶剂中，再在三氟乙酸的作用下，水解制备5-硝基糠醛。步骤(3)中，溶剂为95wt.％甲醇或95wt.％乙醇，优选95wt.％乙醇。步骤(3)中，5-硝基糠醛二乙酯、三氟乙酸的摩尔比为1.0:1.0～2.0，优选1.0:1.2～1.5；水解时间为6～10h，优选6～8h，缩合反应时间为2～3h。步骤(3)中，在室温避光的条件下进行水解。本专利技术的专利技术人通过大量实验验证发现：利用CuBr为催化剂，在尿素存在下，化合物4`低温成功地合成了噁唑烷酮(化合物5`)，避免了金属钠、甲醇钠、氢化钠等危险试剂的使用，操作简单方便。另外，在三氟乙酸条件下，5-硝基糠醛二乙酯室温水解制备5-硝基糠醛，避免了高温下5-硝基糠醛的分解、缩合，提高了纯度和收率。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术在中间体的分离过程中避免使用高真空度的减压蒸馏，而使用更加简单易于实施的过滤等操作，提高了收率。(2)本专利技术在环合反应中避免使用易燃易爆的金属钠、甲醇钠、氢化钠等危险试剂，而使用温和的溴化亚铜和尿素所组成的体系进行环合反应从而制备关键的中间体，收率稳定，操作简单，原料试剂便宜易得，更重要的是改善了生产环境，保证了生产安全。(3)本专利技术在5-硝基糠醛的制备过程中避免使用无机酸和路易斯酸进行高温水解制备5-硝基糠醛的工艺路线，而采用室温下，三氟乙酸进行水解5-硝基糠醛的工艺，进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯进行开环反应，得到N'‑(2‑羟基‑3‑甲硫基‑丙基)‑肼甲酸叔丁酯；(2)在溴化亚铜的催化作用下，N'‑(2‑羟基‑3‑甲硫基‑丙基)‑肼甲酸叔丁酯与尿素进行关环反应，得到N‑(Boc‑氨基)‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮；(3)在三氟乙酸的作用下，5‑硝基糠醛二乙酯水解得到5‑硝基糠醛，5‑硝基糠醛与N‑(Boc‑氨基)‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮进行缩合反应，得到硝呋太尔；其合成过程如下：

【技术特征摘要】
1.一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯进行开环反应，得到N'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯；(2)在溴化亚铜的催化作用下，N'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯与尿素进行关环反应，得到N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；(3)在三氟乙酸的作用下，5-硝基糠醛二乙酯水解得到5-硝基糠醛，5-硝基糠醛与N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮进行缩合反应，得到硝呋太尔；其合成过程如下：2.根据权利要求1所述的硝呋太尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以水为溶剂，以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯开环反应，得到N'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯。3.根据权利要求1所述的硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，开环反应时间为4～8h，开环反应温度为70～90℃。4.根据权利要求1所述的硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，环氧丙甲硫醚与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1.0:1.2～2.0。5.根据权利要求1所述的硝呋太尔的...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊茂聪，孙滨，许蕾，马庆双，张新余，王晓光，张宁，
申请(专利权)人：北京朗依制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11