本发明专利技术公开了硝呋太尔的一种更适合于工业化的制备工艺及精制方法，具体步骤以３－氨基－５－［甲硫基）甲基］－２－噁唑烷酮和５－硝基糠醛二乙酯为起始原料，经过酸水解、对接，共两步反应合成硝呋太尔，通过后处理，重结晶得到精制品。用此方法得到的精制品纯度高，操作方法简单，生产成本低，收率高，更合适工业化生产，在同类工艺中具备竞争力。
【技术实现步骤摘要】
'本专利技术涉及。 '
技术介绍
硝呋太尔(Nifuratel)即5-[(Methylthio)methy1]-3-[[(5-nitro-2-f urany 1) methylene] ami no] -2-oxazo1 i dinone, (5-[(甲硫基)甲基]-3- [ (5-石肖基 糖叉)氨基]-2-噁唑垸酮)，具有如下式结构硝呋太尔为意大利Monsanto Intalians S. P. A公司开发的一种药物。是硝 基呋喃类抗菌素类药物，是一个广谱杀菌剂，对导致妇女生殖系统感染的细菌、 原虫和霉菌感染引起的各种阴道炎具有显著的治疗效果，其杀滴虫活性与甲硝唑 等效，同时具有抗菌(G+、 G+)作用，还能有效的杀灭沙眼衣元体和支原体，对 念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔及其外用制剂在治疗妇女阴道感染具有抗菌谱 广，服用方便，疗程短，保护乳酸杆菌，改善阴道生态环境等突出特点，尤其具 备疗效显著、无耐药现象、不良反应少、安全性高、无致畸致突变作用，适合孕 妇期阴道感染之特点，是SFDA批准唯一孕妇可以安全使用的一种治疗妇科感染 的药物，是一个具备较大应用前景的药物。现有文献的合成关键中间体一致，仅对前面得到关键中间体3-氨基-5-[甲 硫基)甲基]-2-噁唑垸酮的方法提出了改进方法，而由3-氨基-5-[甲硫基)甲 基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛合成终产物的方法一致，而这步反应共同特点就 是反应收率低。本专利技术在该步反应进行了改进，提高了反应收率，得到了高纯度的终产品。
技术实现思路
本专利技术的目的是避免上述现有技术存在的不足之处而提供一种操作简单，节 约成本，收率高，更容易实现工业化生产的高纯度的硝呋太尔的制备方法。通过 该工艺能够得到纯度高、质量好的硝呋太尔产品，并适合工业化生产。本专利技术的目的可以通过以下措施来达到一种硝呋太尔的制备工艺及其精制方法，其特征在于以'以3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑垸酮和5-硝基糠醛二乙酯为起始原料，经过酸水解、脱水縮合， 共两步反应合成硝呋太尔，通过重结晶得到精制品。本专利技术提供一种高纯度的硝呋太尔(式I化合物)的制备工艺，其HPLC纯 度大于99.6%。本专利技术进一步的提供一种高纯度硝呋太尔，其通过将硝呋太尔粗品溶于于低 级链的酸类、醇类以及其混合溶剂，加热回流，自然冷却析晶，抽滤得到。本专利技术所提供一种高纯度硝呋太尔的制备方法，通过以下步骤获得硝呋太尔 粗品a. 以酸为催化剂，5-硝基糠醛二乙酯为起始原料，水解得到5-硝基糠醛；b. 将上述5-硝基糠醛与3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮发生脱水縮 合反应，得到硝呋太尔粗品。本专利技术进一步的提供一种硝呋太尔粗品的制备方法，加入了促进反应进行的 溶剂甲酸。通过加入该溶剂提高了反应收率。本专利技术进一步的提供一种硝呋太尔粗品的制备方法，步骤(b)的纯化溶剂用 乙酸，然后用丙酮淋洗，得到了高纯度的产品。用本专利技术方法合成，精制所得的精制品外观好，纯度高，产品质量符合临床 药用要求，硝呋太尔结晶HPLC纯度可达99. 9%以上。附图说明图l硝呋太尔对照品的HPLC图图2硝呋太尔的HPLC图图3硝呋太尔对照品的HPLC图图4硝呋太尔的HPLC图 '具体实施例方式以下实施例用于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。 实施例l5-硝基糠醛的制备于20L反应釜中，加入异丙醇7. 15 kg、 5-硝基糠醛二乙酯2.20 kg,稀硝 酸(0.77 kg浓硝酸与4.20 kg蒸馏水混合溶液)4.97 kg，加热回流2 h。降至 室温，溶液放置备用，将其直接用于下步反应。实施例25-硝基糠醛的制备于20L反应釜中，加入乙醇7. 15 kg、 5-硝基糠醛二乙酯2.20 kg，稀硫酸 (0. 77 kg浓硫酸与4. 20 kg蒸馏水混合溶液)4. 97 kg，加热回流2 h。降至室 温，溶液放置备用,将其直接用于下步反应。 实施例35-硝基糠醛的制备于20L反应釜中，加入乙醇7. 15 kg、 5-硝基糠醛二乙酯2. 20 kg，稀硝酸 (0. 77 kg浓硝酸与4. 20 kg蒸馏水混合溶液)4. 97 kg，加热回流2 h。降至室 温，溶液放置备用，将其直接用于下步反应。 实施例45-硝基糠醛的制备于20L反应釜中，加入异丙醇7.15 kg、 5-硝基糠醛二乙酯2. 20 kg，稀硫 酸(0. 77 kg浓硫酸与4. 20 kg蒸馏水混合溶液)4. 97 kg,加热回流2 h。降至 室温，溶液放置备用,将其直接用于下步反应。实施例5硝呋太尔的制备于上述20L反应釜中，加入O. 1 kg甲酸后，缓慢加入1.94 kg3-氨基-5-[(甲 硫基)甲基]-2-噁唑烷酮，有黄色固体产生，室温搅拌1 h。离心分离，得到黄 色滤饼，用5.0 kg水淋洗，再用2.0 kg乙醇淋洗，得到的黄色固体送6(TC真 空烘箱干燥至恒重，得到1.62 kg黄色'固体，收率70%。实施例6硝呋太尔的制备于上述20L反应釜中，加入0. 1 kg甲酸后，缓慢加入到装有1.94 kg3-氨 基_5-[(甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮的20L反应釜中，有黄色固体产生，室温搅拌 1 h。离心分离，得到黄色滤饼，用5.0 kg水淋洗，再用2.0 kg乙醇淋洗，得 到的黄色固体送6(TC真空烘箱干燥至恒重，得到1.55kg黄色固体，收率67%。实施例7硝呋太尔的制备于上述20L反应釜中，缓慢加入1.94 kg 3-氨基-5-[(甲硫基)甲基]-2-噁 唑烷酮,有黄色固体产生，室温搅拌l h。离心分离，得到黄色滤饼，用5.0 kg 水淋洗，再用2.0kg乙醇淋洗，得到的黄色固体送6(TC真空烘箱干燥至恒重， 得到1.55 kg黄色固体，收率67%。。实施例8依次向20L反应釜中，加入硝呋太尔粗品1. 55kg、 11.95kg乙酸，搅拌加 热回流全溶。热抽滤，滤液降至室温析晶3h。离心机分离，滤饼送6(TC真空干 燥至恒重，得到1.40 kg黄色固体。收率90%。纯度99.61%，数据见附图l， 2。实施例9依次向20 L反应釜中，加入硝呋太尔粗品1. 55 kg、 11. 95kg乙酸，搅拌加 热回流全溶。热抽滤，滤液降至室温析晶3 h。离心机分离，3.1 kg丙酮淋洗， 滤饼送6(TC真空干燥至恒重，得到1.36 kg黄色固体。收率88%。纯度99.8 4%，数据见附图3， 4。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于以３－氨基－５－［甲硫基）甲基］－２－噁唑烷酮和５－硝基糠醛二乙酯为起始原料，经过酸水解、脱水缩合两步反应合成硝呋太尔粗品，将硝呋太尔粗品溶于纯化溶剂，加热回流，自然冷却析晶，抽滤得到ＨＰＬＣ纯度大于９９．６％的硝呋太尔结晶。
【技术特征摘要】
1.一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于以3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯为起始原料，经过酸水解、脱水缩合两步反应合成硝呋太尔粗品，将硝呋太尔粗品溶于纯化溶剂，加热回流，自然冷却析晶，抽滤得到HPLC纯度大于99.6％的硝呋太尔结晶。2. ...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈拥军，谌伦华，焦育红，
申请(专利权)人：北京德众万全药物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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