抗感染药物硝呋太尔的制备工艺制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗感染药物硝呋太尔的制备工艺。以碘甲烷、硫化钠和氯代环丙烷为起始原料，得到环氧丙甲硫醚，与水合肼进行开环反应得到3‑甲硫基‑2‑羟基‑丙基肼，环合反应后得到N‑氨基‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮，5‑硝基糠醛二乙酯在三氟乙酸的作用下水解得到5‑硝基糠醛，与N‑氨基‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮进行缩合，得到硝呋太尔。该工艺路线选用安全价廉的试剂，减少环境危害，同时降低操作难度和反应后处理负担，保证生产安全，是制备硝呋太尔的简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高，纯度好，适合工业化大量生产硝呋太尔。

Preparation of the anti infective drug nitre

The invention belongs to the field of drug synthesis technology, and in particular relates to a preparation process of an anti infective drug, nitfufurat. The epoxide methyl thioether was obtained from iodide, sodium sulfide and chlorocyclopropane, and the open ring reaction of hydrazine with hydrazine was obtained by the opening ring of hydrazine hydrate, and the 3 methyl thiosulfide 2 hydroxy hydrazine hydrazine was obtained. After the cyclization reaction, the N amino acid 5 methionyl methyl 2 ethyl acetate was obtained, and 5 nitrous furfural two was hydrolyzed under the action of three FLUOROACETIC acid. The nitryl furfural was obtained by condensation of N with 5 - amino - 5 - methyl - 2 methylbenzyl methyl sulphate. It is a simple, green and economical process for the preparation of nitro-furoxide. The yield of the product is high and the purity is good. It is suitable for the industrial production of nitro furoxide.

【技术实现步骤摘要】
抗感染药物硝呋太尔的制备工艺
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种抗感染药物硝呋太尔的制备工艺。
技术介绍
硝呋太尔是由意大利普利化学公司开发的主要用于妇科性感染的药物，化学名：5-[(甲硫基)甲基]-3-{[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基}-2-噁唑烷酮，该药是广谱抗菌素，尤其是对妇科感染的常见病原体如革兰式阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体等均有较强的杀灭作用，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠球菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效。现在以片剂、胶囊、栓剂等剂型在我国及其他许多国家上市。硝呋太尔的化学结构如下：硝呋太尔已经公开报道的合成路线主要有以下几种：路线一：比利时专利[BelgPat.635608(1963):CA61:16069c]，最早公开了硝呋太尔的合成路线，合成路线如下所示：路线二：法国专利[Fr.M4544(1966):CA66:59221a]在比利时专利的基础上，将甲硫醇用甲硫醇钠替代，合成路线如下所示：路线三：李志万等人,抗感染药物硝呋太尔的合成工艺改进,解放军药学学报,第21卷第4期,2005，在上述两条路线的基础上，为避免使用恶臭的甲硫醇、甲硫醇钠，使用硫酸二甲酯和硫脲进行硫醚的合成。中国专利CN100516063C也公开了一条与文献报道相似的工艺路线，如下所示：路线一和路线二基本相似，主要的区别是在制备3-甲硫基-2-羟基丙基肼时，分别使用了甲硫醇和甲硫醇钠，且中间体噁唑烷酮的制备过程中使用了甲醇钠/甲醇体系，投料时使用了金属钠，有很大的安全隐患，极易造成燃烧爆炸，需要严格地进行投料以及生产操作；中间体的分离过程多采用的是高真空蒸馏，对设备的要求高，操作难度大，收率低，由于使用的甲硫醇和甲硫醇钠具有恶臭味，极易造成环境的破坏，有着较大的环保压力。路线三与路线一和路线二相比较，最大的优势在于使用硫酸二甲酯与硫脲的条件进行制备化合物3，避免了甲硫醇钠和甲硫醇使用过程中产生的恶臭，但是李志万等人报道的路线长、收率偏低，而专利CN100516063C利用氢化钠进行环合制备化合物5。路线三虽然比前两条路线有一定的先进性，但还是存在一定的缺点：(1)硫酸二甲酯的毒性较大，造成工艺的操作难度变大；(2)在环合反应中虽然没有使用金属钠，但是氢化钠的危险性也非常大，极易自燃爆炸；(3)化合物4、化合物5的分离过程均需要减压蒸馏，对设备的要求高。另外，通过调研发现，在5-硝基糠醛的制备过程中，都是利用5-硝基糠醛二乙酯在10％的H2SO4或者路易斯酸的条件下加热，制备5-硝基糠醛。由于5-硝基糠醛见光易变色，醛基不稳定，在加热条件下会导致变色速度更快，副反应较多，容易生成聚合物，产品质量差，同时5-硝基糠醛的收率降低，导致硝呋太尔的收率降低，且产品的颜色加深，影响了硝呋太尔的质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗感染药物硝呋太尔的制备工艺，避免了甲硫醇和甲硫醇钠的使用，大大改善了生产环境和工作条件；在制备噁唑烷酮的环合反应中避免使用危险性大的金属钠和氢化钠，降低了操作难度，保障了生产安全；减少了中间体的分离操作，以及中间体的分离主要采用过滤，降低了对设备的要求，以及操作难度；在5-硝基糠醛的制备中避免高温，提高了产品的纯度和收率。本专利技术所述的抗感染药物硝呋太尔的制备工艺，包括以下步骤：(1)以碘甲烷、硫化钠和氯代环丙烷为起始原料，得到环氧丙甲硫醚；(2)环氧丙甲硫醚与水合肼进行开环反应，得到3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；(3)在对甲苯磺酸的存在下，3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碱进行环合反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；(4)5-硝基糠醛二乙酯在三氟乙酸的作用下水解，得到5-硝基糠醛；(5)5-硝基糠醛与N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮缩合，得到硝呋太尔；其合成过程如下：其中：化合物1为硝呋太尔；化合物3为环氧丙甲硫醚；化合物4为3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；化合物5为N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；化合物6为5-硝基糠醛。本专利技术的制备方法进一步包括以下步骤：(1)将碘甲烷滴加至硫化钠的水溶液中，滴加完毕后，继续滴加氯代环丙烷，反应完成后，得到环氧丙甲硫醚(化合物3)。(2)环氧丙甲硫醚与水合肼进行开环反应，得到3-甲硫基-2-羟基-丙基肼(化合物4)；(3)将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼溶解在甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流，蒸出甲苯，分批加入碱，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物5)。(4)将5-硝基糠醛二乙酯溶于溶剂中，加入三氟乙酸，室温下水解，得到5-硝基糠醛(化合物6)反应液。(5)避光下，向5-硝基糠醛反应液中加入N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，析出黄色固体，保温，过滤，得到硝呋太尔(化合物1)。其中：步骤(1)中，碘甲烷、硫化钠、氯代环丙烷的摩尔比为1.0:0.5～1.0:1.0～1.5；优选1.0：0.5～0.6:1.1～1.2。步骤(1)中，碘甲烷滴加完毕，保温1～2小时，氯代环丙烷滴加完毕，保温2～3小时，反应温度不超过25℃。步骤(3)中，3-甲硫基-2-羟基-丙基肼、对甲苯磺酸、碱的摩尔比为1.0:1.1～1.5:1.0～2.0。步骤(3)中，加碱完毕后，保温1～3h，降温至8～10℃，搅拌10～12h，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮。步骤(3)中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸氢钠。步骤(4)中，5-硝基糠醛二乙酯、三氟乙酸的摩尔比为1.0:1.0～2.0。步骤(4)中，溶剂为95wt.％甲醇或95wt.％乙醇；优选95wt.％乙醇。步骤(4)中，水解时间为4～12h，优选6～10h。步骤(5)中，保温2～3h。本专利技术的有益效果是：(1)以碘甲烷、硫化钠、氯代环丙烷为起始原料得到中间体环氧丙甲硫醚，避免了甲硫醇、甲硫醇钠的使用，使得环境污染大大降低，同时也避免了剧毒品硫酸二甲酯的使用，降低了操作难度。(2)中间体的分离过程避免使用高真空度的减压蒸馏，而使用更加简单易于操作的过滤等操作，提高了收率。(3)在环合反应中避免使用易燃易爆的金属钠、甲醇钠、氢化钠等危险试剂，而使用对甲苯磺酸和碱所组成的体系进行环合反应，制备关键中间体，收率稳定，操作简单，原料试剂便宜易得，最主要的是改善了生产环境，保证了安全生产。(4)在5-硝基糠醛的制备过程中，避免采用无机酸和路易斯酸条件下高温水解制备5-硝基糠醛的工艺路线，而采用室温下，三氟乙酸水解5-硝基糠醛的工艺，进一步减少了副反应的发生，并且通过降低反应温度，提高了5-硝基糠醛的纯度和收率，收率最高可以达到95％以上。(5)本专利技术制备的N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与5-硝基糠醛的收率和纯度均较高，再通过N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与5-硝基糠醛缩合，得到硝呋太尔，本专利技术简化的制备步骤，提高了硝呋太尔的纯度和收率，硝呋太尔纯度达到99.0％以上，收率达到95.0％以上。(6)以碘甲烷计算，本专利技术总收率为55～60％，显著高于现有工艺路线，大大降低了成本。本专利技术是以绿色环保，安全生产的理念为基础，在已报道文献的基础上，提供了一种合理可行的工业化生产路线。该工艺路线选用安全价廉的试剂，避免使用恶臭味的甲硫醇、甲硫醇钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗感染药物硝呋太尔的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)以碘甲烷、硫化钠和氯代环丙烷为起始原料，得到环氧丙甲硫醚；(2)环氧丙甲硫醚与水合肼进行开环反应，得到3‑甲硫基‑2‑羟基‑丙基肼；(3)在对甲苯磺酸的存在下，3‑甲硫基‑2‑羟基‑丙基肼与碱进行环合反应，得到N‑氨基‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮；(4)5‑硝基糠醛二乙酯在三氟乙酸的作用下水解，得到5‑硝基糠醛；(5)5‑硝基糠醛与N‑氨基‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮缩合，得到硝呋太尔；其合成过程如下：

【技术特征摘要】
1.一种抗感染药物硝呋太尔的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)以碘甲烷、硫化钠和氯代环丙烷为起始原料，得到环氧丙甲硫醚；(2)环氧丙甲硫醚与水合肼进行开环反应，得到3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；(3)在对甲苯磺酸的存在下，3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碱进行环合反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；(4)5-硝基糠醛二乙酯在三氟乙酸的作用下水解，得到5-硝基糠醛；(5)5-硝基糠醛与N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮缩合，得到硝呋太尔；其合成过程如下：2.根据权利要求1所述的抗感染药物硝呋太尔的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，将碘甲烷滴加至硫化钠的水溶液中，滴加完毕后，继续滴加氯代环丙烷，反应完成后，得到环氧丙甲硫醚。3.根据权利要求2所述的抗感染药物硝呋太尔的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，碘甲烷、硫化钠、氯代环丙烷的摩尔比为1.0:0.5～1.0:1.0～1.5；碘甲烷滴加完毕，保温1～2小时，氯代环丙烷滴加完毕，保温2～3小时，反应温度不超过25℃。4.根据权利要求1所述的抗感染药物硝呋太尔的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中，将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼溶解在甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流，蒸出甲苯，分批加入碱，得到N-氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊茂聪，孙滨，许蕾，马庆双，张新余，王晓光，张宁，
申请(专利权)人：北京朗依制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11