3‑(6‑氯‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑(2H)‑1,4‑苯并噁嗪‑4‑基)丙酸衍生物或它们作为KMO抑制剂的用途制造技术

本申请涉及式(I)化合物及其盐，其中:R

3 (6 chlorine 3 oxygen generation 3,4 two hydrogen (2H) 1,4 benzoxazine 4 base) propionic acid derivatives and their use as KMO inhibitors

This application involves the compounds and salts of formula (I), in which: R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-(6-氯-3-氧代-3,4-二氢-(2H)-1,4-苯并噁嗪-4-基)丙酸衍生物或它们作为KMO抑制剂的用途
本专利技术涉及6-氯苯并噁嗪化合物、它们的制备方法、包含6-氯苯并噁嗪化合物的药物组合物和它们在治疗各种病症或障碍例如急性胰腺炎和由KMO介导的其他病症或障碍中的用途。
技术介绍
犬尿氨酸单加氧酶(KMO)是位于线粒体外膜的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的单加氧酶。已知KMO将L-犬尿氨酸(KYN)氧化成3-羟基犬尿氨酸(3HK)，其为色氨酸分解代谢的主要途径的一部分。然后通过犬尿氨酸酶(KYNU)和3-羟邻氨苯甲酸3,4-双加氧酶(3-HAAO)将3HK转化成3-羟基氨基苯甲酸和喹啉酸。KMO在以下组织中高度表达，包括肝、胎盘、肾[Alberati-Giani，FEBSLett.410：407-412(1997)]的内皮细胞和单核细胞并且在脑的小胶质细胞和巨噬细胞中以较低水平表达。升高水平的3HK和喹啉酸以及降低水平的犬尿烯酸(KYNA)(其通过替代的路径从犬尿氨酸形成)已涉及许多疾病，包括亨廷顿病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)[Amaral，Outeiro等人JournalofMolecularmedicine2013：91(6)：705-713]和急性胰腺炎[Mole，McFerran等人BritishJournalofSurgery2008：95：855-867]。在CNS中，3-HK和喹啉酸已经显示出神经毒性且KYNA具有神经保护作用。因此，抑制KMO氧化活性将预期导致降低水平的3-HK和喹啉酸以及升高水平的KYNA并可能表现出对这些疾病的益处。存在大量的证据表明，色氨酸代谢在一系列的急性损伤情况下也被改变。例如，升高的犬尿氨酸水平已与创伤后的败血病的发展相关[Pellegrin，2005，Logters，2009]，而升高水平的犬尿氨酸和3-HK与急性胰腺炎中器官衰竭的发展相关[Mole，McFerran等人BritishJournalofSurgery2008：95：855-867]。色氨酸代谢的这种失调部分归因于吲哚胺2,3双加氧酶(IDO，将色氨酸转化成N-甲酰基-犬尿氨酸的酶))的诱导，其作为炎症级联的一部分，但是器官功能障碍的发展表现为依赖于下游代谢产物[Mole，McFerran等人BritishJournalofSurgery2008：95：855-867]。急性胰腺炎(AP)是由一些因素(例如过量酗酒或胆结石)驱使的器官的局部损伤所导致的。所产生的腹部疼痛是极其剧烈的，且患者一旦发病将不可避免地被迅速送去急诊，而升高的血清淀粉酶用作诊断物。在大多数情况下，所述疾病是自限性的，且所述疼痛在24-36个小时内消退。然而对于剩余的20-30％的患者而言，会发生全身炎症响应，导致迅速发展成多器官功能障碍(MOD)。这导致长期逗留在ICU(平均17天)，具有超过30％的死亡率。尽管存在这种高度未满足的需求以及疾病的严重性，但是并没有现行的护理标准完全支持的可用的有效治疗。WO2013016488、WO2011091153、WO2010017132、WO2010017179、WO2010011302、WO2008022286和WO2008022281描述了用于靶向神经变性障碍或疾病的KMO抑制剂；EP1475385、EP1424333描述了用于靶向退行性和炎性疾病的KMO的抑制剂。但仍然需要用于治疗各种由KMO介导的病症或障碍的KMO抑制剂例如急性胰腺炎和与全身炎症性应答综合征(SIRS)相关的其他病症。现发现一类作为KMO抑制剂的化合物。KMO抑制剂可用于治疗各种病症或障碍，例如急性胰腺炎和与全身炎症性应答综合征(SIRS)有关的急性病症。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物:其中R1和R2如下面所定义；或其盐。一些化合物经证明为KMO抑制剂。抑制KMO的化合物可用于治疗各种障碍，例如急性胰腺炎、慢性肾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症性应答综合征(SIRS)相关的其他病症、亨延顿病、阿尔兹海默氏病、脊髓小脑性共济失调、帕金森病、AID-痴呆综合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、大型外科手术(extensivesurgicalprocedures)、局部缺血性肠病、重度急性肝病、重度急性肝性脑病或急性肾衰竭。因此，本专利技术进一步涉及治疗由KMO介导的病症或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。本专利技术进一步涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用在治疗中。本专利技术进一步涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由KMO介导的病症或障碍的药物中的用途。专利技术详述在第一个方面中，本专利技术提供式(I)化合物或其盐:其中:R1为任选被甲基、乙基、卤素或＝O取代的杂芳基；和R2为H、甲基或乙基。在一个实施方案中，R1为包含一个氮原子或一个氧原子和进一步包含氮原子的5-元杂芳基，或包含一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选被甲基、乙基、卤素或＝O取代。在一个实施方案中，R1选自噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和咪唑基，其中所述噁唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基可任选被甲基、乙基、氯或氟取代。在一个实施方案中，R1选自噁唑基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被甲基、乙基、氯或氟取代)、嘧啶基(任选被甲基或氯取代)、哒嗪基(任选被甲基或氯取代)和咪唑基。在一个实施方案中，R1选自吡啶-2-基、6-甲基哒嗪-3-基、5-甲基嘧啶-2-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-3-基、5-甲基吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、2-甲基噁唑-5-基、噁唑-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基和5-氟吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1为任选被甲基、乙基、氯或氟取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1为任选被甲基、乙基、氯或氟取代的2-吡啶基。在一个实施方案中，R1为5-氯吡啶-2-基。在一个实施方案中，R2为甲基。在一个实施方案中，R2为乙基。在一个实施方案中，R1为5-氯吡啶-2-基和R2为乙基。在一个实施方案中，式(I)化合物选自:(3-(6-氯-7-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙酸；3-{6-氯-3-氧代-7-[1-(吡啶-2-基)乙氧基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-3-氧代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其盐，式(I)化合物为：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.22 GB 1508864.41.式(I)化合物或其盐，式(I)化合物为：其中:R1为任选被甲基、乙基、卤素或＝O取代的杂芳基；和R2为H、甲基或乙基。2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1选自噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和咪唑基，其中所述噁唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基可任选被甲基、乙基、氯或氟取代。3.权利要求1或权利要求2的化合物或其盐，其中R1为任选被乙基、甲基、氯或氟取代的吡啶基。4.前述任一项权利要求的化合物或其盐，其中R2为乙基。5.化合物或其盐，所述化合物选自:(3-(6-氯-7-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙酸；3-{6-氯-3-氧代-7-[1-(吡啶-2-基)乙氧基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-3-氧代-7-[1-(嘧啶-2-基)乙氧基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-[6-氯-3-氧代-7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基]丙酸；3-{6-氯-7-[1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-3-氧代-7-[1-(哒嗪-3-基)乙氧基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-3-氧代-7-[1-(吡啶-2-基)丙氧基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-7-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基}丙酸；3-{6-氯-3-氧代-7-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：AMJ布约，A丹尼斯，J利德尔，O米尔格特，AL沃克，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB