作为RSV抑制剂的苯并二氮杂*衍生物制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其抑制呼吸道合胞病毒(RSV)。本发明专利技术进一步涉及用于对罹患RSV感染的受试者施用的包含前述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及通过施用包含本发明专利技术的化合物的药物组合物来治疗受试者中的RSV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RSV抑制剂的苯并二氮杂*衍生物相关申请本申请要求享有2015年7月22日提交的62/195,648号和2016年5月12日提交的62/335,227号美国临时申请的权益。上述申请的全部教导内容以引用的方式并入本文。
本专利技术通常涉及可用作呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的化合物和药物组合物。具体而言，本专利技术涉及能抑制RSV活性并用于治疗RSV感染的苯并二氮杂衍生物。
技术介绍
人呼吸道合胞病毒(HRSV)是负义单链RNA副粘病毒(KM.Empey等人，Rev.Anti-InfectiveAgents,2010,50(5月1日)，1258-1267)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因，并且影响所有年龄段的患者。成年人的症状通常不严重，并且通常类似于轻度感冒。然而，在婴幼儿中，病毒可引起下呼吸道感染，包括细支气管炎或肺炎，他们当中的许多人需要住院治疗。几乎所有的儿童到3岁时都被感染过。存在已知的高危人群，其感染RSV更有可能进展成ALRI。早产婴儿和/或罹患肺病或心脏病的婴儿发生ALRI的风险最高。另外的高危人群包括老年人、有慢性心脏病和/或肺病的成年人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。目前，尚没有可用来预防HRSV感染的疫苗。帕利珠单抗是用于预防性地防止高危婴儿(例如早产婴儿和有心脏病和/或肺病的婴儿)中的HRSV感染的单克隆抗体。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其一般用途的使用。利巴韦林也已被用于治疗HRSV感染，但其有效性是有限的。对通常可被所有类型和年龄的人群采用的新且有效的HRSV治疗法有很大的医疗需求。以下出版物中已经公开了已有的若干种RSV融合抑制剂：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO2013/186332、WO2012080451、WO2012/080450、WO2012/080449、WO2012/080447、WO2012/080446和J.Med.Chem.2015,58,1630-1643。以下出版物中已经公开了用于治疗HRSV的其它N-蛋白抑制剂的实例：WO2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311-2319和J.Med.Chem.2007,50,1685-1692。以下出版物中已经公开了用于HRSV的L-蛋白抑制剂的实例：WO2011/005842、WO2005/042530、AntiviralRes.2005,65,125-131和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793。以下出版物中已经公开了核苷/聚合酶抑制剂的实例：WO2013/242525和J.Med.Chem.2015,58,1862-1878。需要开发HRSV的有效治疗法。本专利技术已经鉴别出为氨基杂芳基取代的苯并二氮杂类且抑制HRSV的化合物。本专利技术包括制备所述化合物的方法以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
技术实现思路
本专利技术提供可用于治疗或预防病毒(特别是HRSV)感染的由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：其中：R1选自：1)氢；2)卤素；3)CN；4)任选取代的-C1-C8烷基；和5)任选取代的-C1-C8烷基–O-R11；R2和R5各自独立地选自：1)氢；和2)任选取代的-C1-C8烷基；A选自：1)任选取代的-C3-C12环烷基；2)任选取代的-C3-C12环烯基；3)任选取代的3至12元杂环烷基；4)任选取代的芳基；和5)任选取代的杂芳基；R3是氢或R11；R4选自：1)氢；2)任选取代的-C1-C8烷基；3)任选取代的-C2-C8烯基；4)任选取代的-C2-C8炔基；5)任选取代的-C3-C12环烷基；6)任选取代的-C3-C12环烯基；7)任选取代的3至12元杂环基；8)任选取代的芳基；9)任选取代的杂芳基；10)-NR13R14；11)-CO-NR13R14；和12)-SO2-NR13R14；每个R6相同或不同且独立地选自卤素、羟基、被保护的羟基、氰基、氨基、被保护的氨基、硝基、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C1-C8烷氧基、任选取代的-NHC1-C8烷基、任选取代的-S-(-C1-C8烷基)、任选取代的-SO2-(-C1-C8烷基)、任选取代的-SO2-NH-(-C1-C8烷基)、任选取代的-NH-SO2-(-C1-C8烷基)、-CO2R12和–NR13R14及-CO-NR13R14；R11和R12各自独立地选自：1)任选取代的-C1-C8烷基；2)任选取代的-C2-C8烯基；3)任选取代的-C2-C8炔基；4)任选取代的-C3-C8环烷基；5)任选取代的-C3-C8环烯基；6)任选取代的3至8元杂环烷基；7)任选取代的芳基；和8)任选取代的杂芳基；R13和R14各自独立地选自氢、任选取代的–C1-C8-烷基、任选取代的–C2-C8-烯基、任选取代的–C2-C8-炔基；任选取代的–C3-C8-环烷基、任选取代的–C1-C8-烷氧基、-C(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2NHR12；或者，R13和R14与它们所连接的氮原子合起来形成任选取代的杂环；且n是0、1、2、3或4。上述每个优选基团可与一个、任何或所有其它优选基团结合起来。具体实施方式在本专利技术的一个实施方案中是如上所述由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在本专利技术化合物的苯并二氮杂环体系的位置3上的碳原子是手性的。因此，本专利技术的化合物可具有式(Ia)或(Ib)所示的立体化学：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和n是先前定义的。本专利技术的组合物可包含本专利技术的化合物，其作为式Ia和式Ib的外消旋混合物、式Ia或式Ib的纯对映体或者过量的一种对映体(相对于另一种)。例如，组合物可包含至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％对映体过量的化合物。在一个实施方案中，对映体过量为至少95％。在具有两个或更多个手性原子的本专利技术化合物中，这类化合物可作为纯立体异构体或立体异构体的混合物(如外消旋混合物或非对映体的混合物)存在于组合物中。在一个实施方案中，本专利技术的组合物包含外消旋混合物、单一立体异构体或至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％对映体过量的对映体。在优选的实施方案中，本专利技术的化合物由式(Ib)表示。本专利技术的组合物优选包含基本上纯的式(Ib)的化合物或式(Ib)的化合物和相应的式(Ia)的化合物的混合物，如上面所讨论的那样，式(Ib)的化合物是对映体过量的。在某些实施方案中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1不是氢。在其它实施方案中，R1是氢、任选取代的–C1-C8-烷氧基或任选取代的CH3。在某些实施方案中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的–C1-C8-烷氧基或任选取代的CH3，举例如CF3。在某些实施方案中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2是氢或任选取代的CH3。在某些实施方案中，本专利技术涉及式(I)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.22 US 62/195,648;2016.05.12 US 62/335,2271.一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自：1)氢；2)卤素；3)CN；4)任选取代的-C1-C8烷基；和5)任选取代的-C1-C8烷基–O-R11；R2和R5各自独立地选自：1)氢；和2)任选取代的-C1-C8烷基；A选自：1)任选取代的-C3-C12环烷基；2)任选取代的-C3-C12环烯基；3)任选取代的3至12元杂环烷基；4)任选取代的芳基；和5)任选取代的杂芳基；R3是氢或R11；R4选自：1)任选取代的-C3-C12环烷基；2)任选取代的-C3-C12环烯基；3)任选取代的3至12元杂环基；4)任选取代的芳基；5)任选取代的杂芳基；6)任选取代的芳基-O-；7)任选取代的杂芳基-O；8)任选取代的芳基-C1-C4-烷基；和9)任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基；每个R6相同或不同且独立地选自氢、卤素、羟基、被保护的羟基、氰基、氨基、被保护的氨基、硝基、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C1-C8烷氧基、任选取代的-NHC1-C8烷基、任选取代的-S-(-C1-C8烷基)、任选取代的-SO2-(-C1-C8烷基)、-任选取代的-SO2-NH-(-C1-C8烷基)、任选取代的-NH-SO2-(-C1-C8烷基)、-CO2R12、–NR13R14和-CO-NR13R14；R11和R12各自独立地选自：1)任选取代的-C1-C8烷基；2)任选取代的-C2-C8烯基；3)任选取代的-C2-C8炔基；4)任选取代的-C3-C8环烷基；5)任选取代的-C3-C8环烯基；6)任选取代的3至8元杂环烷基；7)任选取代的芳基；和8)任选取代的杂芳基；R13和R14各自独立地选自氢、任选取代的–C1-C8-烷基、任选取代的–C2-C8-烯基、任选取代的–C2-C8-炔基；任选取代的–C3-C8-环烷基、-C(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2NHR12及任选取代的–C1-C8-烷氧基；或者，R13和R14与它们所连接的氮合起来形成杂环；且n是0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是选自以下的对映体之一：3.如权利要求1所述的化合物，其中A选自去掉两个氢原子的以下之一：其中以上所示的每一者在可能的情况下是任选取代的。4.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自去掉一个氢原子的以下之一：其中以上所示的每一者在可能的情况下是任选取代的。5.如权利要求1所述的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·C·舒克，I·J·金，T·P·布莱斯德尔，于建明，J·帕纳雷塞，Y·S·奥拉，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US