苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯并[d]氮杂

Application of benzo [d] azazolyl quinazoline compounds in the preparation of drugs for treating lung cancer

The invention discloses a benzo [d] nitrogen heterozygosity

【技术实现步骤摘要】
苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用(一)
本专利技术涉及一种苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌药物中的应用。(二)
技术介绍
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型喹唑啉类化合物—苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549具有显著的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示的苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别是在制备预防或治疗人肺癌药物中的应用；进一步，优选所述药物为具有抑制人肺癌细胞株A-549活性的药物。此外，本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示的苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅰ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；进一步，上述方法中，所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0。进一步，上述方法中，所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。进一步，本专利技术上述步骤中所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目标组分，优选收集Rf值为0.5的组分)，减压浓缩，干燥(优选50℃干燥)，获得式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。本专利技术所述有机溶剂A和C均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义。本专利技术的有益效果主要体现在：提供了一种新型的喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌的药物中的应用，该化合物对人肺癌细胞株A-549具有显著的抑制活性。(四)具体实施方式本专利技术结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本专利技术的，而不是以任何方式限制本专利技术。化合物(Ⅱ)的制备参照文献(Weinstock,J.etal.J.Med.Chem.,1986，29(11),2315-2325)的方法制备得到。4-氯喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Rao,G.-W.etal.ChemMedChem,2013,8(6),928-933)的方法制备得到。实施例1：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ)，3.62克(45.76mmol)吡啶，9.5毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应10小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入10毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入3.0克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率63.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.30(m,1H),3.45(m,1H),3.70(s,3H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),4.12(m,2H),4.61(m,1H),5.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.8d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(m,1H),7.68(m,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),8.60ppm(s,1H)；IR(KBr):v＝2935,1611,1597,1566,1536,1507,938,828,768,687cm-1。实施例2：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和1.59克(4.57mmol)化合物(Ⅱ)，1.67克(22.83mmol)二乙胺，47毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应2小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率79.7％。1HNMR和IR同实施例1本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(Ⅰ)所示的苯并[d]氮杂

【技术特征摘要】
1.如式(Ⅰ)所示的苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌药物中的应用；2...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶国武，吴春丽，凌佳龙，许耿杰，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33