吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，即吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺，式(Ⅱ)化合物经硼氢化钠还原、羟基保护、拆分得最终产物。该方法工艺简单，产率高，产品纯度好，无需苛刻的反应条件，十分适合工业生产。

Industrial preparation process of gemcitabine key intermediate sulfonated sugar

The invention relates to the compound (I), the industrial preparation process of sulfonated sugar of the key intermediate of gemcitabine, and the final product of the compound (II) compound by the reduction of sodium borohydride, the protection of hydroxyl groups and the separation of the compounds. The method is simple, high yield, good purity and no harsh reaction conditions. It is very suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺本申请是申请号为201610806573.2，申请日为2016年9月6日，专利技术名称为“吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺。
技术介绍
盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，其作为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。盐酸吉西他滨主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。目前文献报道的关于盐酸吉西他滨的合成大都是以羟基保护的D-赤式-2’,2’-二氟-1-羰基核糖为中间体。L.W.Hertel等人首先以R-2,3-O-缩丙酮-甘油醛为原料，合成了D-赤式-2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’,5’-O-特丁基二甲基硅基-1-羰基核糖并进一步合成了2’-脱氧-2’,2’-二氟苷尿(J.Org.Chem.,1988,2406)。该反应利用了底物控制的不对称Reformatsky反应，但选择性不高，需要用柱层析法进一步处理才能得到手性纯的反应产物，该方法不适合于工业上大规模生产。T.S.Chou等人对上述路线进行了改进(Synthesis,1992,565)，将不对称Reformatsky反应顺反产物的混合物直接用于反应，最后用结晶法处理产物，该法虽然避免了使用柱层析，但合成路线较长，产物总产率不高，仅为25％，使得生产成本提高。OsamuKitagawa曾尝试使用碘代二氟乙酸酯为原料，并在反应中加入三烷基氯硅烷的方法提高顺反产物的选择性，(TetrahdronLett.,1988,29,1803),YasushiMatsumra等人以(R)-2，3-O-缩环己酮-甘油醛为原料，在反应体系中添加Titanocene催化剂，进而提高顺反产物的选择性(J.Flurinechem.,1992,57,203),但这些方法都使用了价格较贵的试剂，且反应条件苛刻，仍不适用于工业生产。EP2018005A1与CN20121004040.8报道的盐酸吉西他滨合成路线以羟基保护的D-赤式-2’,2’-二氟-1-羰基核糖为起始原料，经羰基还原、羟基磺化得到2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(α/β)，与胞嘧啶缩合后，脱保护基、成盐、析晶纯化得到盐酸吉西他滨。该路线在合成吉西他滨以后进行α和β异构体纯化，选择性不高，反应收率较低，原料利用率低，不适合于工业上大规模生产。因此，寻找一种能保障高质高效的制备方法对于工业上生产盐酸吉西他滨具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题，旨在提供一种工艺更简易，纯度好，产量高的盐酸吉西他滨关键中间体磺化糖，即式(I)化合物的制备工艺。本专利技术提供的式(I)化合物的制备方法，将式(Ⅳ)化合物(α/β异构体混合物)溶于有机溶剂，降温析出式(I)化合物，其中，R1、R2、R3是羟基保护基。R1选自甲磺酰基、苄基磺酰基或对甲苯磺酰基，优选甲磺酰基；R2选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，优选苯甲酰基；R2选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，优选苯甲酰基。溶解式(Ⅳ)化合物的有机溶剂选自C1-C6的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，更优选乙醇；式(Ⅳ)化合物的溶解温度为50-60℃；式(I)化合物的降温析出温度为28-33℃，优选31℃。进一步具体的，本专利技术提供的式(I)化合物制备方法包括以下步骤：a、将式(Ⅱ)化合物在添加剂和还原剂的作用下还原为式(Ⅲ)化合物，b、将式(Ⅲ)化合物的羟基保护得式(Ⅳ)化合物，c、将式(Ⅳ)化合物溶于有机溶剂，降温析出式(I)化合物，其中，R1、R2、R3是羟基保护基。R1选自甲磺酰基、苄基磺酰基或对甲苯磺酰基，优选甲磺酰基；R2选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，优选苯甲酰基；R2选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，优选苯甲酰基。优选的，步骤a的还原剂为硼氢化钠，添加剂为氯化锌和叔丁醇；步骤a的反应溶剂选自乙酸乙酯和/或四氢呋喃，更优选乙酸乙酯和四氢呋喃体积比为3:1的混合溶剂。优选的，步骤c中溶解式(Ⅳ)化合物的有机溶剂选自C1-C6的醇，优选乙醇；式(Ⅳ)化合物的溶解温度为50-60℃；式(I)化合物的降温析出温度为28-33℃，优选31℃。本专利技术的制备工艺主要具有如下优点：1、选用硼氢化钠/氯化锌/叔丁醇的还原试剂组合，不但反应效率更高，还提高了式(Ⅲ)化合物α/β异构体的比例，实现了选择性还原的效果。2、本专利技术提供的式(Ⅳ)化合物重结晶拆分α/β异构体的方法，不但具有较强的纯化效果并且拆分效率高，拆分得到式(Ⅰ)化合物纯度高、异构体含量极低。3、相比于现有技术多次纯化盐酸吉西他滨拆分α/β异构体的方法，本专利技术用重结晶的方法对式(Ⅳ)化合物进行α/β异构体的拆分得式(Ⅰ)化合物，再进一步与胞嘧啶反应得目标产物吉西他滨，所得目标产物中α异构体含量极低，无需进一步拆分纯化。具体实施方式为了更具体地说明本专利技术的技术方案及其取得的技术效果，下面将结合具体实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的范围并不局限于具体实施方式。实施例1将乙酸乙酯45mL、四氢呋喃15mL加入反应瓶，加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯10g，无水氯化锌1.8，搅拌溶解，加入叔丁醇2g，控温低于15℃加入硼氢化钠0.67g，反应1至1.5小时。反应完毕，加入稀盐酸40mL，搅拌10分钟，静置分层，弃水层，有机层分别用饱和盐水20mL、饱和碳酸氢钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，得2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯10g，α/β＝3.7，收率100％。实施例2将乙酸乙酯45mL、四氢呋喃15mL加入反应瓶，加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二乙酸酯10g，无水氯化锌1.8，搅拌溶解，加入叔丁醇2g，控温低于15℃加入硼氢化钠0.67g，反应1至1.5小时。反应完毕，加入稀盐酸40mL，搅拌10分钟，静置分层，弃水层，有机层分别用饱和盐水20mL、饱和碳酸氢钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，得2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二乙酸酯10g，α/β＝3.1，收率100％。实施例3将乙酸乙酯60mL加入反应瓶，加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯10g，无水氯化锌1.8，搅拌溶解，加入叔丁醇2g，控温低于15℃加入硼氢化钠0.67g，反应1至1.5小时。反应完毕，加入稀盐酸40mL，搅拌10分钟，静置分层，弃水层，有机层分别用饱和盐水20mL、饱和碳酸氢钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，得2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯10g，α/β＝3.1，收率100％。实施例4将四氢呋喃60mL加入反应瓶，加入2-脱氧-2,2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物在添加剂和还原剂的作用下还原为式Ⅲ化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物在添加剂和还原剂的作用下还原为式Ⅲ化合物，其中，R2、R3是羟基保护基。2.根据权利要求1所述的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，添加剂选自路易斯酸和叔丁醇。3.根据权利要求2所述的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，路易斯酸选自氯化锌、氯化铝或氯化铁，优选氯化锌。4.根据权利要求1所述的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，优选硼氢化钠。5.根据权利要求1所述的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，R2选自甲酰基、乙酰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆捷，陈之峰，
申请(专利权)人：连云港恒运药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32