本发明专利技术公开了一种1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖的制备方法，属于核苷药物合成领域。其反应步骤如下：以肌苷为原料，与有机硼酸反应，对2′和3′羟基进行保护，随后在硼氢化钾和三氟乙酸条件下室温还原，随后二醇交换脱保护，最后加入醋酐回流反应得到1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖。本合成方法原料易得，步骤短，工艺安全性高，具有工业化应用前景。
A preparation method of 1,2,3 three O acetyl 5 beta D deoxy ribose
The invention discloses a method for preparing a 1,2,3 three O acetyl 5 beta D deoxy ribose, which belongs to the field of synthesis of nucleoside drugs. The reaction steps are as follows: to inosine as raw material, reaction with organic boric acid, for the protection of the 2 'and 3' hydroxyl, then in acetic acid conditions of potassium borohydride and three fluorine reduction under room temperature, then exchange glycol deprotection, finally adding acetic anhydride three reflux reaction 1,2,3 O acetyl 5 - beta D ribose. The synthetic method is easy to get, the steps are short, the process safety is high, and it has the prospect of industrial application.
【技术实现步骤摘要】
一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法
本专利技术属于核苷药物合成领域，具体涉及卡培他滨关键中间体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法的方法。
技术介绍
1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，CAS：62211-93-2，主要用于卡培他滨(Capecitabine)的合成中。卡培他滨是由罗氏公司研制的新型抗肿瘤新药，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)。适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗，结肠癌辅助化疗，并适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。公开资料对卡培他滨的工艺路线报道比较多，具有代表性的专利WO2009071726A1曾公开了卡培他滨的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶为起始原料，通过使嘧啶环上的氨基发生酰化引入非极性侧链，再与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖进行偶联，最后经水解去除糖基上的双乙酰基团得到卡培他滨。目前，文献关于1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的合成路线报道，主要有以下几种：美国专利US4340729以D-核糖为起始原料，先将其转化为5-脱氧-D-核糖，再发生三乙酰化反应制备目标产物。此路线比较简单，也是较为常用的方法。其缺点在于合成路线长，中间体都是油状物，不易纯化，总收率低，尤其是最后一步对5-脱氧-D-核糖的三乙酰化，1位β/α比例低，造成总收率在25-30％，在工业生产中没有竞争优势。CN100432088采用肌苷为起始原料，经碘化、还原、乙酰化等三个步骤制备得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该路线的起始原料肌苷成本较D-核糖低，但其不足之处在于：以碘作为碘代试剂，分子利用率低，并且在碘代和脱碘代的过程中产生较多黑色的含碘废水，增加了三废处理的压力；碘代反应中大量使用价格昂贵的三苯基磷，并且反应生成的三苯基氧磷很难除尽，给反应后处理、纯化带来困难；总收率低，实际操作总收率不超过60％。CN102432642B以肌苷为起始原料，经对甲苯磺酰氯酰化得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-D-嘌呤核苷，然后在硼氢化钠作用下还原得5′-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，接着与乙酐经酰化反应制备2,3-O-二乙酰基-5-脱氧肌苷，最后脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。该方法中采用当量的硼氢化钠安全性差，淬灭时安全大量氢气生成，安全隐患明显。同时放大到公斤级规模时，即使采用等当量的对甲苯磺酰化时除了5位之外，明显量2位对甲苯磺酰化副产物(约12-14％)产生，不易纯化，该中间体可以直接引入终产品中，造成产品单杂超标。对于放大规模而言，各种路线都存在不同程度的不足，加之核苷细微的结构变化在具体反应时性质都会有明显的差异。目前仍需开发出经操作步骤短，原料来源方便易得，操作过程中安全可控，具备工业化前景合成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的技术方案。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术公开了一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法。以肌苷为原料，与有机硼酸反应，对2′和3′羟基进行保护，随后在硼氢化钾和三氟乙酸条件下室温还原，随后二醇交换脱保护，最后加入醋酐回流反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：包括如下反应步骤：肌苷与RB(OH)2反应，得到化合物2；随后化合物2在KBH4和CF3CO2H条件下还原，然后加入二醇去保护后得到3；接着化合物3在醋酐中回流反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。进一步地，所述RB(OH)2选自MeB(OH)2或PhB(OH)2；肌苷与RB(OH)2的摩尔比为1:1-1.05。采用甲醇、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃单一或混合溶剂中脱水反应生成化合物2。进一步地，所述化合物2、KBH4、CF3CO2H的摩尔比为1:0.35-0.45:4-6。采用NaBH4时，反应相对剧烈，存在潜在的安全隐患。进一步地，所述二醇选自频哪醇或新戊二醇。脱硼酸保护时，加入催化量醋酸铜(0.03-0.15eq)有利于脱保护。反应原理为在酸性条件下与二醇生成沸点更低和稳定的硼酸酯，从而有效地脱掉保护。进一步地，所述化合物3与醋酐反应时添加无机硼酸。无机硼酸起到加速解离苷键的作用，不添加无机硼酸时也可以反应完全。进一步地，所述化合物3、醋酐与无机硼酸摩尔比为1:10-15:0.05-0.10。专利技术有益效果：1.本专利技术都为常见商业化原料和试剂，来源方便，易于工业化生产，具有很好的应用前景。2.本专利技术中采用有机硼酸保护糖基部分2位与3位、脱保护采用二醇酸性交换生成更稳定的低沸点有机硼酸酯即可去掉。3.采用硼氢化钾和酸性体系构成，羟基形成的碳正离子立即被还原，操作更加温和，安全性更高。4.每步产物可以不经纯化直接向下进行，终产品采用异丙醇体系重结晶后即可达到99％以上的纯度。具体实施例：实施例12′,3′-甲基硼酸酯-肌苷(2)的制备在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中加入肌苷(20g,0.0746mol)、甲醇和甲苯混合溶剂(体积比1：5，100mL)和MeB(OH)2(4.03g,1.0eq)，升温回流3小时，HPLC检测，反应结束，常压蒸馏溶剂，加入130mL乙醇降温到10℃左右，抽滤烘干得固体20.2g，收率：92.7％。5′-脱氧肌苷(3)的制备在低温反应的250mL三口瓶中，将20.0g化合物2(0.0685mol)加入25.45mL三氟乙酸(5.0eq)，冷却至-10℃至0℃下，分批加入硼氢化钾(1.29g，0.35eq)，每次间隔10分钟以上，加入完毕搅拌半小时，HPLC检测原料剩余<2％,加入甲醇65mL缓慢淬灭反应体系后，再加入频那醇(8.1g,1.0eq)和醋酸铜(0.55g,0.04eq)，室温反应12小时，减压浓缩大部分溶剂后，倒入水80mL中，放置结晶，抽滤烘干得固体14.6g，收率：84.54％。5-脱氧-三-O-乙酰糖(4)的制备在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中，加入5′-脱氧肌苷(20g,0.0794mol)，醋酐100mL，升温回流反应1小时，加入无机硼酸0.24g(0.05eq)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得5-脱氧-三-O-乙酰糖17.3g，收率：83.7％，HPLC纯度：99.6％，单杂0.11％。实施例22′,3′-甲基硼酸酯-肌苷(2)的制备在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中加入肌苷(20g,0.0746mol)、甲醇和乙酸乙酯混合溶剂(体积比1：5，100mL)和MeB(OH)2(4.03g,1.0eq)，室温反应5小时，HPLC检测确认反应结束，常压蒸馏溶剂，加入130mL乙醇降温到10℃左右，抽滤烘干得固体18.6g，收率：85.4％。5′-脱氧肌苷(3)的制备在低温反应的250mL三口瓶中，将20.0g化合物2(0.0685本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
【技术特征摘要】
1.一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：包括如下反应步骤：肌苷与RB(OH)2反应，得到化合物2；随后化合物2在KBH4和CF3CO2H条件下还原，然后加入二醇去保护后得到3；接着化合物3在醋酐中回流反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。2.根据权利要求1所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述RB(OH)2选自MeB(OH)2或PhB(OH)2。3.根据权利要求1或2所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述肌苷与RB(OH)2的摩尔比为1:1-1.05。4.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨西宁，靳海燕，李涛，蔡玉英，王秀强，
申请(专利权)人：新乡拓新药业股份有限公司，新乡制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41
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