一种合成地西他滨中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成地西他滨中间体的方法。本发明专利技术涉及一种如式二所示结构的地西他滨中间体合成方法，该方法能够极大提高此类中间体纯度，从而减少地西他滨的纯化操作，首次成功分离出过渡态中间体化合物，将制备地西他滨的总收率提高3倍。

A method for synthesis of dessicabine intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种合成地西他滨中间体的方法
本专利技术涉及一种地西他滨中间体的制备方法。
技术介绍
地西他滨在1964年由Pliml和Sorm首次合成，2004年3月，美国SuperGen公司完成了地西他滨治疗MDS患者的Ⅲ期临床试验，分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国食品药品管理局批准上市，是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的药物。英文商品名为Dacogen，英文通用名为Decitabine，为注射剂。地西他滨为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，阻断DNA甲基化可致基因激活与诱导细胞分化。其对L1210的细胞毒作用可为胸苷所加强，是因胸苷可使本品掺入DNA的量增加，从而增加本品对DNA甲基化的抑制作用。地西他滨的原料药的成本很高，文献US3350388、US20100249394、CN102010455B、CN101821278B提供了地西他滨的几种合成方法，总收率均小于7％，导致总收率偏低的重要原因是一类含糖环和5-氮杂胞嘧啶环的重要中间体不稳定，容易开环导致。地西他滨具有如式一所示的结构：该结构中含有糖环和5-氮杂胞嘧啶环等不稳定基团，在酸、碱、水及温度的条件下，容易开环降解。因此地西他滨及含有这两个环的地西他滨中间体均是不稳定的。地西他滨中间体具有如式二所示的结构：其中R1代表乙酰基、Fmoc、苯甲基、对氯苯甲酰基、对甲氧甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯甲酰基等，R2代表氨基、甲硫基、Fmoc、三甲基硅基等。在制备地西他滨的各种反应路线中，都经过如式二所示结构的特殊中间体，该中间体含有糖环和5-氮杂胞嘧啶环等不稳定结构，式二所示结构的中间体的纯度和收率会决定合成路线的总收率。
技术实现思路
一般来说，制备含有不稳定结构的化合物需要严格控制反应条件，特别是反应时间，对于地西他滨而言，本领域熟知的是，在溶剂和催化剂的作用下，随着时间的延长，副反应会进行的过量，导致杂质增加。本研究惊奇的发现，以本申请的方法制备地西他滨中间体，随着反应时间的延长，可使形成的杂质逐渐减少。以R1＝乙酰基，R2＝氨基为例，反应式如下：当反应采用合适的溶剂、催化剂、温度时，随着时间的延长，杂质的含量逐渐减少。例如，当反应采用二氯甲烷作为溶剂、三氟甲磺酸三甲基硅酯作为路易斯酸催化剂，在0±5℃条件下反应，随着反应时间延长，杂质的变化如图1所示。当反应时间达到110h时，杂质的含量降低到1.8％，当反应时间达到115h时，杂质的含量降低到0.2％。杂质含量降低至1.8％左右时，可有效的减少地西他滨粗品的重结晶纯化次数，使得地西他滨总收率提高3倍。我们首次发现，在地西他滨的制备过程中会产生过渡态中间体化合物，并成功分离纯化出过渡态中间体化合物(质谱、核磁如图2、3所示)，由于地西他滨中间体结构式二与过渡态中间体化合物结构非常相似，因此，常规的纯化方法几乎无精制效果，我们通过细致研究工艺，使过渡态中间体化合物转化为目标产物，从而生产出符合质量标准的原料药。以R1＝乙酰基，R2＝氨基为例，过渡态中间体化合物产生以及转化为地西他滨中间体机理如下：本专利技术提供了一种地西他滨中间体(结构如式二)的制备方法，该方法能够提高中间体的纯度和收率，从而大幅提高地西他滨总收率。地西他滨中间体制备过程中产生的过渡态中间体化合物具有如式三所示的结构。本专利技术所涉及的地西他滨中间体结构中R1代表乙酰基、Fmoc、苯甲基、对氯苯甲酰基、对甲氧甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯甲酰基等；优选乙酰基、Fmoc等；最优选乙酰基。R2代表氨基、甲硫基、Fmoc-HN-、三甲基硅基等，优选乙酰基、Fmoc等；优选氨基、Fmoc-HN-等；最优选氨基。本专利技术提供的中间体制备方法中所使用的反应溶剂一般选择二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚等，优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，最优选二氯甲烷。本专利技术提供的中间体制备方法中所采用的反应温度一般选择-20℃～20℃；优选-10℃～10℃，最优选-5℃～5℃。本专利技术提供的中间体制备方法中所采用的催化剂可以选择三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、五氯化锑、四氯化锡、二氯化锡、三氯化铝、氯化锌等，优选三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡等，最优选三氟化硼和三氟甲磺酸三甲基硅酯。本专利技术提供的中间体制备方法中所采用的反应时间一般大于72小时，优选大于90小时，最优选大于110小时。附图说明图1.杂质随反应时间变化规律。图2.式三中间体的核磁谱图。图3.式三中间体的质谱图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细、完整地说明，但决非限制本专利技术，本专利技术也并非仅局限于实施例的内容。实施例1：在氩气保护下，1-O-甲基-3,5-双-O-乙酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷2.3g与N-(三甲基硅基)-4-((三甲基硅基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺2.6g加入到二氯甲烷100ml中，温度降至0±5℃，滴加四氯化锡2.7g，保温反应90h，加入碳酸氢钠溶液300ml洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，加入甲醇20ml，异丙醚100ml，析晶过滤获得产品1.9g，杂质含量2.2％。实施例2：在氩气保护下，1-O-甲基-3,5-双-O-乙酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷2.3g与N-(三甲基硅基)-4-((三甲基硅基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺2.6g加入到二氯甲烷100ml中，温度降至0±5℃，滴加三氟化硼乙醚溶液(含三氟化硼0.8g)，保温反应100h，加入碳酸氢钠溶液300ml洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，加入甲醇20ml，异丙醚100ml，析晶过滤获得产品3.8g，杂质含量1.6％。实施例3：在氩气保护下，1-O-甲基-3,5-双-O-乙酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷2.3g与N-(三甲基硅基)-4-((三甲基硅基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺2.6g加入到二氯甲烷100ml中，温度降至0±5℃，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯2.3g，保温反应115h，加入碳酸氢钠溶液300ml洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，加入甲醇20ml，异丙醚100ml，析晶过滤获得产品3.6g，杂质含量0.2％。实施例4：在氩气保护下，1-O-甲基-3,5-双-O-乙酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷2.3g与N-(三甲基硅基)-4-((三甲基硅基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺2.6g加入到四氢呋喃100ml中，温度降至0±5℃，滴加三氟化硼乙醚溶液(含三氟化硼0.8g)，保温反应115h，加入碳酸氢钠溶液300ml洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，加入甲醇20ml，异丙醚100ml，析晶过滤获得产品2.5g，杂质含量0.5％。实施例5：在氩气保护下，1-O-甲基-3,5-双-O-乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式二所示的地西他滨中间体的合成方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式二所示的地西他滨中间体的合成方法，



式二结构中R1代表乙酰基、Fmoc、苯甲基、对氯苯甲酰基、对甲氧甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯甲酰基；优选乙酰基、Fmoc；最优选乙酰基；R2代表氨基、甲硫基、Fmoc-HN2-、三甲基硅基等，优选乙酰基、Fmo、氨基、Fmoc-HN2-等；最优选氨基；
其特征在于：使过渡态中间体化合物转化为地西他滨中间体。


2.如权利要求1所述的地西他滨中间体的合成方法，其特征在于，所使用的反应溶剂选择二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚，优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，最优选二氯甲烷。

【专利技术属性】
技术研发人员：闫雪峰，张小兵，何雷，刘学强，
申请(专利权)人：连云港恒运药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32