含氨基糖结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一类含氨基糖结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用。本发明专利技术所述含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物具有良好的乙酰胆碱酯酶AchE抑制活性，无明显的神经毒性和肝毒性，具有良好的血脑屏障穿过能力，具有显著抗氧化作用，对双氧水引起的神经细胞毒性有明显的保护作用，具有良好的药用前景，可应用于制备通过抑制乙酰胆碱酯酶AchE来治疗的相关疾病的药物。本发明专利技术所述的含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂均为工业常用试剂，适合大量工业化制备，具有良好的商业化应用价值。

Acridone derivatives with amino sugar structure and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
含氨基糖结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类含氨基糖结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一种与年龄相关的进行性神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要原因，影响其智力、记忆和语言等认知特征。据《世界阿尔茨海默病报告》，如果到2050年还不能开发出一种有效的治疗方法，阿尔茨海默病的患者人数将增加到1.52亿。这种疾病对病人及其家庭的影响是巨大的。尽管AD的发病机制尚未明确，β-淀粉样蛋白级联学说、Tau蛋白学说、胆碱能学说、神经细胞膜代谢功能异常学说、慢性炎症学说、氧自由基导致的神经退行性病变学说等是目前公认的主要发病机制。根据“胆碱能假说”，乙酰胆碱水平低是阿尔茨海默病的关键病理特征。目前AD的主要治疗方法是通过抑制胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)来提高突触间隙乙酰胆碱(ACh)的浓度，常用药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈培齐，加兰他敏和双胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀。图1他克林及吖啶酮的结构四氢吖啶酮衍生物他克林(Tacrine)(图1)是FDA批准的第一种治疗AD的药物，但由于其肝毒性大已退出市场。从那时起，研究人员就希望开发出新的吖啶类药物来减少副作用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的一个目的在于提供一类含氨基糖结构的吖啶酮衍生物，所述衍生物具有良好的乙酰胆碱酯酶AchE抑制活性，无明显的神经毒性和肝毒性，具有良好的血脑屏障穿过能力和神经保护作用，可应用于制备通过抑制乙酰胆碱酯酶AchE来治疗的相关疾病的药物，具有良好的药用前景。本专利技术的另一个目的在于提供所述含氨基糖结构的吖啶酮衍生物的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供所述含氨基糖结构的吖啶酮衍生物的应用。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：1.本专利技术提供了一类含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物，具有如下所示的结构：其中，R为H或OCH3，n为1～10的整数。优选地，R为H或OCH3，n为3或6，具体结构如下所示：2.本专利技术提供了所述含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物的制备方法，所述制备方法的合成路线如下所示：所述制备方法包括的步骤如下：S1:制备化合物1：以RM为原料，在铜粉和碱性化合物的作用下与2-溴苯甲酸发生反应制得化合物1；S2:制备化合物2：以化合物1为原料，在多聚磷酸作用下发生关环反应制得化合物2；S3：制备化合物3：以化合物2为原料，在碱性条件下与二溴烷烃发生单取代反应制得3；S4:制备化合物4：以化合物3为原料与叠氮化物进行取代反应制得化合物4；S5:制备化后5：以全乙酰基保护的氨基葡萄糖为原料，在三氟化硼乙醚的作用下与炔丙醇反应制得化合物5；S6:制备化合物6：以化合物4和化合物5为原料，在抗坏血酸钠和五水硫酸铜作用下反应制得化合物6；S7:制备化合物7：以化合物6为原料，在碱性条件下脱去羟基的乙酰保护基制得化合物7。3.本专利技术还提供了所述含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。在将所述含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐应用于制备药物的应用中，优选将该含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐应用于制备乙酰胆碱酯酶AChE抑制剂类药物。在将所述含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐应用于制备药物的应用中，优选将所述含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐应用于制备通过抑制乙酰胆碱酯酶AChE来治疗的相关疾病的药物。所述通过抑制乙酰胆碱酯酶AChE来治疗的相关疾病优选为阿尔茨海默病。本专利技术还公开了一种含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物可以用于治疗通过抑制乙酰酰胆碱酯酶AChE来治疗的相关疾病。本专利技术的有益效果为：本专利技术所述含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物具有良好的乙酰胆碱酯酶AchE抑制活性，无明显的神经毒性和肝毒性，具有良好的血脑屏障穿过能力，具有显著抗氧化作用，对双氧水引起的神经细胞毒性有明显的保护作用，具有良好的药用前景，可应用于制备通过抑制乙酰胆碱酯酶AchE来治疗的相关疾病的药物。本专利技术所公开的所述含有含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂均为工业常用试剂，适合大量工业化制备，具有良好的商业化应用价值。附图说明图1为化合物7a～7d对SH-SY5Y细胞生存力的影响结果图；图2为化合物7a～7d对HepG2细胞生存力的影响结果图；图3为化合物7a～7d(50μM)对SH-SY5Y细胞系的神经保护作用结果图。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术的保护范围。实施例1制备化合物7a1.制备化合物1a取2-溴苯甲酸(8mmol)和对氨基苯甲醚(16mmol)于乙醇(80ml)中，加入铜粉(4mmol)和碳酸钾(10mmol)，加热回流7h。TLC监测反应，待原料完全消失，将反应体系冷却至室温。加入适量活性炭再加热煮沸约15分钟，然后过滤，滤液经盐酸酸化得到沉淀，沉淀经乙醇重结晶得到化合物1a，产率为79％。m.p.187-188℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.14(brs,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.99-6.91(m,3H),6.70(t,J＝7.2Hz,1H),3.84(s,3H).HRMS(ESI),m/zcalcd.forC14H13NO3([M+H]+)224.0968,found:224.0969.2.制备化合物2a取化合物1a(1mmol)和多聚磷酸(10mmol)，100℃加热3小时。当棕色的反应体系变为黄色时，反应结束。然后将反应液倒入500毫升热水中，滴加液氨碱化溶液生成沉淀。过滤，用热水冲洗滤饼得到粗制化合物，再用乙酸重结晶纯化，得到2-甲氧基吖啶酮2a，产率为85％。m.p.282-283℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.72(brs,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H).HRMS(ESI),m/zcalcd.forC14H15NO2([M+H]+)226.0863,found:226.0867.3.制备化合物3a取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物，其特征在于，具有如下所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物，其特征在于，具有如下所示的结构：



其中，R为H或OCH3，n为1～10的整数。


2.根据权利要求1所述的含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物，其特征在于，R为H或OCH3，n为3或6，具体结构如下所示：





3.权利要求1至2任一项所述的含有氨基糖结构的吖啶酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括的步骤如下：
S1:制备化合物1：以RM为原料，在铜粉和碱性化合物的作用下与2-溴苯甲酸发生反应制得化合物1；
S2:制备化合物2：以化合物1为原料，在多聚磷酸作用下发生关环反应制得化合物2；
S3：制备化合物3：以化合物2为原料，在碱性条件下与二溴烷烃发生单取代反应制得3；
S4:制备化合物4：以化合物3为原料与叠氮化物进行取代反应制得化合物4；
S5:制备化后5：以全乙酰基保护的氨基葡萄糖为原料，在三氟化硼乙醚的作用下与炔丙醇反应制得化合物5；
S6:制...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕晶晶，夏丁丁，郝玉伟，马伟伟，陈长坡，张贵生，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41