一种达比加群酯关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及一种达比加群酯关键中间体的工业制备方法。该制备方法为起始原料经过硝基还原、酰胺缩合和环合反应得到关键中间体3‑{2‑[(4‑氰基苯氨基)甲基]‑1‑甲基‑N‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑5‑酰氨基}丙酸乙酯的过程。该制备方法可以降低生产成本，使生产流程更安全，提高了产率，非常适宜工业化大生产。

Preparation of a Key Intermediate of Dapigatron Esters

【技术实现步骤摘要】
一种达比加群酯关键中间体的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及一种达比加群酯关键中间体的工业制备方法。
技术介绍
达比加群酯为达比加群的前体药物，是由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月在欧洲获批，这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成，达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，主要用于全髋/膝关节置换术后DVT的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。本产品未来市场前景良好。目前有多篇专利及文献报道达比加群酯的合成方法，其中很多合成路线都用到了式I所示的关键中间体，其化学名称为3-{2-[(4-氰基苯氨基)甲基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-酰氨基}丙酸乙酯，结构式如下：以EP2522662为代表的文献提供了上述关键中间体的方法，主要包括硝基还原、酰胺缩合以及分子环合等过程。以中间体I为起始原料，在钯碳的催化作用下，利用氢气进行硝基还原得到中间体II；利用缩合剂CDI使中间体II和中间体III缩合，然后在冰醋酸的作用下进行环化，得到含苯并结构的中间体IV。该方法中钯碳成本比较高，而且使用到了易燃易爆的氢气，不适于工业化生产。路线一：以WO2009111997为代表的文献报道了路线二，使用了较为廉价的Na2S2O4代替了钯碳，但连二亚硫酸钠(Na2S2O4)，也称为保险粉，不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。其具有自燃性、爆炸性、毒害性、水溶液的不稳定性，同样不适于工业化生产。路线二：以CN103694166和WO2013150545为代表的文献报道了路线三，在硝基还原阶段使用了安全廉价的金属还原法。但是二者所使用的还原金属铁和锌等，首先在反应阶段需要大大过量，否则无法保证反应充分；其次，在后处理阶段会产生大量的金属氢氧化物而包埋产物，需要大量的有机溶剂反复洗涤，操作十分复杂，因此也不利于工业化生产。路线三：综上所述，虽然已有较多文献报道达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯氨基)甲基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-酰氨基}丙酸乙酯的合成方法，但这些方法存在明显缺陷，难以实现工业化规模制备。特别是针对生产所需的硝基还原的过程，目前尚没有一种安全、环保、操作性强且稳定可靠的方法。因此，开发新的、适合工业化制备达比加群酯关键中间体的方法，解决安全生产、化学毒性、三废处理等安全和环保问题，具有重大社会和经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯氨基)甲基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-酰氨基}丙酸乙酯的工业化制备方法。本专利技术的目的是通过下列技术方案实现的：式I达比加群酯关键中间体的工业化制备方法，具体步骤为：(1)硝基还原反应；以式II化合物为起始原料，在NaBH4、卤素和良性溶剂的作用下，进行硝基还原反应得到式III中间体；(2)酰胺缩合反应：式III中间体和N-(4-氰基苯基)甘氨酸,在酰胺缩合剂、极性非质子溶剂和缚酸剂的作用下，进行酰胺缩合反应得到式IV中间体；(3)环合反应：式IV中间体在酸的作用下，进行环合反应得到式I达比加群酯关键中间体；步骤(1)中所述的卤素为卤素单质，优选I2、Br2或二者的混合，更优选Br2或I2。步骤(1)中所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃或乙醇。所述良性溶剂与式II化合物的体积摩尔比(L/mol)为1:1-2:1，优选1.5:1-2:1。步骤(1)中所述的式II化合物与硼氢化钠(NaBH4)的摩尔比为1:1.2-1:2.5，优选1:1.2-1:1.5。步骤(1)中所述的硼氢化钠与卤素的摩尔比为1:0.05-1:0.2，优选1:0.075-1:0.15。步骤(1)所述的硝基还原反应的反应温度为60℃-100℃，优选65℃-80℃。步骤(2)中所述的酰胺缩合剂为碳二亚胺类缩合剂或鎓盐类缩合剂，所述碳二亚胺类缩合剂优选DCC、DIC或EDCI，该类缩合剂在使用时，还可以与缩合活化剂联用，所述缩合活化剂优选DMAP、HOBt或HOAt；所述鎓盐类缩合剂优选HATU、HBTU、HCTU或TBTU等。步骤(2)中所述的缩合剂和式III中间体的摩尔比为1.1:1-2:1，优选1.2:1-1.5:1。步骤(2)中所述的缚酸剂一般为有机弱碱，优选三乙胺和DIEA。所述缚酸剂的摩尔用量为式III中间体摩尔量的2-6倍，优选3-4倍。步骤(2)中所述的极性非质子溶剂为乙腈、DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种，优选二氯甲烷或四氢呋喃。步骤(3)中所述中的酸为有机酸或无机酸，或者为二者的混合；所述有机酸优选冰醋酸；所述无机酸优选磷酸或多聚磷酸或者为二者的混合。而且该反应一般需要在高温下进行，温度优选80℃-150℃。本专利技术的优点在于：通过采用NaBH4/卤素还原方法可以选择性还原式II化合物中的硝基，而且操作过程简单，反应不会产生重金属污染物，适合于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例进一步详述本专利技术，但本专利技术并不限于下述的实施例。实施例1：3-[3-氨基-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯的制备在反应釜中加入起始原料3-[3-硝基-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯(18.60kg，50mol)、无水乙醇100L和硼氢化钠(2.36kg，62.50mol)、碘单质(1.19kg，4.69mol)。搅拌，升温至65℃反应2h，检测到反应原料消失。反应液减压浓缩至固体，固体中加入20L纯化水，并用NaOH将水溶液的pH值调至8-9，二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏得到固体16.4kg，并用甲醇/水溶液重结晶后得到式III中间体纯品15.9kg，收率93％，纯度99％，3-氨基-N-(3-羟丙基)-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺未检出。MS(ESI)：343.2[M+H]+。实施例2：3-[3-氨基-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯的制备在反应釜中加入起始原料3-[3-硝基-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯(18.60kg，50mol)、无水乙醇75L和硼氢化钠(2.84kg，75mol)，搅拌下滴加溴单质(1.20kg，7.5mol)。滴加完全后拌，升温至65℃反应2h，检测到反应原料消失。反应液减压浓缩至固体，固体中加入10L纯化水，并用NaOH将水溶液的pH值调至8-9，二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏得到固体16.5kg，并用甲醇/水溶液重结晶后得到式III中间体纯品16.07kg，收率94％，纯度99％，3-氨基-N-(3-羟丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I达比加群酯中间体的方法，包括以下过程：（1）硝基还原反应：以式II化合物为起始原料，在NaBH4、卤素和良性溶剂的作用下，进行硝基还原反应得到中间体式III；（2）酰胺缩合反应：式III中间体和

【技术特征摘要】
1.一种制备式I达比加群酯中间体的方法，包括以下过程：（1）硝基还原反应：以式II化合物为起始原料，在NaBH4、卤素和良性溶剂的作用下，进行硝基还原反应得到中间体式III；（2）酰胺缩合反应：式III中间体和N-(4-氰基苯基)甘氨酸，在酰胺缩合剂、极性非质子溶剂和缚酸剂的作用下，进行酰胺缩合反应得到式IV中间体；（3）环合反应：式IV中间体在酸的作用下，进行环合反应得到式I达比加群酯中间体；。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的卤素为卤素单质，优选I2、Br2或二者的混合，更优选Br2或I2。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的NaBH4与卤素的摩尔比为1:0.05-1:0.2，优选1:0.075-1:0.15。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的式II化合物与NaBH4的摩尔比为1:1.2-1:2.5，优选1:1.2-1:1.5。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的良性溶剂选自甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：张丰盈，袁恒立，苑贺，李慧珍，
申请(专利权)人：连云港恒运药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32