4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物制造技术

本发明专利技术属于抗菌药物技术领域，涉及4‑羟基‑2‑喹诺酮‑氮‑(4‑喹唑啉酮)‑3‑甲酰胺类衍生物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。所述化合物如式(I)所示，其中R1选自氢、三氟甲基、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、卤素；R2选自氢、硝基、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、卤素；R3选自C1‑C8烷基、芳甲基；R4选自C1‑C8烷基。本发明专利技术的4‑羟基‑2‑喹诺酮‑氮‑(4‑喹唑啉酮)‑3‑甲酰胺类衍生物为首次发现的新结构抗菌化合物，该系列化合物对包括金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌，尤其是耐药革兰氏阳性菌(MRSA、MRSE、VRE)具有较强抑制作用，可用于后续的进一步改造及开发。

4-hydroxy-2-quinolone-nitrogen-(4-quinazolinone) -3-formamide derivatives

【技术实现步骤摘要】
4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物
本专利技术属于抗菌药物
，具体涉及4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。
技术介绍
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入体内生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的感染。细菌感染是危害人类健康的主要因素之一，而近年来不断出现的细菌耐药性使得全球公共卫生面临的挑战更为严峻。在耐药性革兰氏阳性细菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表面葡萄球菌(MRSE)和抗万古霉素肠道球菌(VRE)最为常见。发现新结构或新作用机制的抗菌药物对于防治上述耐药性细菌感染具有重要的临床意义。4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物具有抗耐药菌活性，对标准及临床分离耐药金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌菌株的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)在4-16μg/ml水平，有进一步开发成为临床用抗菌药物的价值。截至目前，国内外均未报道过本专利涉及的化合物可抑制细菌生长的活性，因此该系列化合物属于新结构类型的抗菌药物先导结构。对该结构类型深入研究将有望发现抗菌活性更强、抗菌谱更广的新型抗耐药菌药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术中细菌耐药性出现使得抗耐药菌药物不足的缺陷，提供一类具有抗菌活性的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。本专利技术提供如下技术方案：本专利技术第一方面提供了一种4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物，它是如式(I)所示的化合物：其中，R1选自氢、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；R2选自氢、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；R3选自C1-C8烷基、芳甲基；R4选自C1-C8烷基。作为优选，本专利技术提供的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(取代-4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物为：1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-溴-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-三氟甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氟-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-5-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-5-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-6-氟-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-6-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-6-硝基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-7-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-7-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-7-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-8-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-8-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2甲基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-乙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-丙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-丁基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-异丙基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-异丁基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-己基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-庚基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(2-苄基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(噻吩-2-基-甲基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；本专利技术的第二方面提供了4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物的制备方法，它包括如下步骤：(1)1当量取代的2-氨基苯甲酸甲酯的DMF溶液中加入1.2当量三乙胺，0℃下滴加1.2当量烷基酰氯，滴毕室温下搅拌反应3小时，TLC监测反应完毕后将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤、干燥，得到的固体溶于无水乙醇，加入3当量80％水合肼，回流反应8小时，冷却析出固体后抽滤，干燥，得到下式化合物：(2)1当量取代的靛紅酸酐的DMF溶液中加入1.2当量二异丙基乙胺，并滴加1.2当量碘代烷烃，45℃反应过夜，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出固体，水洗，抽滤，干燥，得到下式化合物：(3)将步骤2得到的固体溶于DMF中，依次加入1.2倍量丙二酸二乙酯和氢化钠，80℃反应6小时，TLC监测反应完毕后，冰水淬灭，2mol/L的盐酸溶液调pH至4-5，析出固体，水洗，抽滤，干燥，得到如下化合物：(4)将步骤3得到的化合物溶于无水乙醇中，滴加5倍量的10％的氢氧化锂水溶液，于50℃下加热反应10小时，TLC监测反应完毕后，2mol/L的盐酸溶液调pH至4-5，析出固体，水洗，抽滤，干燥，得到如下化合物：(5)将等倍量的步骤1和步骤4得到的化合物溶于DMF中，依次加入1.5当量二异丙基乙胺和1.5当量BOP，室温下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)所示的4‑羟基‑2‑喹诺酮‑氮‑(4‑喹唑啉酮)‑3‑甲酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐,

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐,其中：R1选自氢、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；R2选自氢、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素；R3选自C1-C8烷基、芳甲基；R4选自C1-C8烷基。2.根据权利要求1所述的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物，其特征在于，R1中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，R1中所述的C1-C8烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基，R1中所述的卤素选自氟、氯、溴。3.根据权利要求1所述的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物，其特征在于，R2中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，R2中所述的C1-C8烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基，R2中所述的卤素选自氟、氯、溴。4.根据权利要求1所述的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物，其特征在于，R3中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正庚基，所述的芳甲基选自苄基、噻吩甲基。5.根据权利要求1所述的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物，其特征在于，R4中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基。6.根据权利要求1所述的4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-溴-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6-三氟甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氟-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(7-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(6,7-二甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-氯-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-2-喹诺酮-氮-(8-甲氧基-2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-5-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-5-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-6-氟-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-6-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-6-硝基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-7-溴-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-7-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-7-甲基-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉酮-3-基)-3-甲酰胺；1-乙基-4-羟基-8-氯-2-喹诺酮-氮-(2-戊基-4-喹唑啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，夏杰，薛文杰，冯波，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11