托烷司琼双吲哚杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种托烷司琼双吲哚杂质的制备方法。所述的托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，步骤如下：(1)将3‑吲哚甲酸、酰化试剂溶于溶剂中反应，经后处理，得到3‑吲哚甲酰氯；(2)将托烷司琼溶于四氢呋喃中，冷却至‑15～20℃，加入碱，然后，滴加3‑吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，室温反应2～10小时，经后处理，得托烷司琼双吲哚杂质。本发明专利技术的制备方法，操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于原料药杂质谱分析等，具有很好的商业价值。

Preparation of antanisetron bis indole impurity

The invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis technology, and in particular relates to a preparation method of the double indole impurity of the agent. The preparation method of the tropisetron diindole impurity is as follows: (1) the 3 indole formic acid and acylation reagents are dissolved in the solvent, and the 3 indolyl Methoyl chloride is obtained after treatment. (2) the troponane Si Qiongrong is cooled to 15~20 centigrade, adding alkali, and then adding four hydrofurus of 3 indoloindolyl chloride. After 2~10 hours of reaction at room temperature, the double indole impurity of the substance was obtained. The preparation method of the invention has the advantages of simple operation, mild reaction, high yield, high purity of product, suitable for mass spectrometry analysis of raw materials, and has good commercial value.

【技术实现步骤摘要】
托烷司琼双吲哚杂质的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种托烷司琼双吲哚杂质的制备方法。
技术介绍
托烷司琼是一种外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺3(5-HT3)受体的高效、高选择性竞争拮抗剂，用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。目前国内上市的剂型有片剂、胶囊剂和注射剂。用于制备托烷司琼注射液的托烷司琼原料药需要达到合格的纯度，单杂含量也要达到相应要求。目前，制备托烷司琼原料药的主流方法是由吲哚-3-甲酸和α-托品醇缩合而成，此工艺会生成双吲哚杂质，其结构如附图2所示。目前，对于托烷司琼双吲哚杂质的制备方法还没有文献及专利报道，为了更好的对托烷司琼原料药进行质量研究，确保产品质量，确定托烷司琼双吲哚杂质的制备方法成为亟待解决的技术问题。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术的目的是提供一种托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，具有易于操作、反应条件温和、收率高、纯度高的特点。本专利技术所述的托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，步骤如下：(1)将3-吲哚甲酸、酰化试剂溶于溶剂中反应，经后处理，得到3-吲哚甲酰氯；(2)将托烷司琼溶于四氢呋喃中，冷却至-15～20℃，加入碱，然后，滴加3-吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，室温反应2～10小时，经后处理，得托烷司琼双吲哚杂质。其中：步骤(1)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，优选草酰氯。步骤(1)中，所述的溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。步骤(1)中，所述的3-吲哚甲酸与酰化试剂的摩尔比为1:1～10。步骤(1)中，所述的反应时间为5小时。步骤(1)中，所述的后处理为抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。步骤(2)中，所述的碱为正丁基锂的正己烷溶液、氢化钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种。优选地，所述的碱为正丁基锂的正己烷溶液，加入方式为滴加。步骤(2)中，所述的后处理为抽滤，减压蒸馏滤液，然后采用乙酸乙酯和水萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压蒸馏得到粗品，纯化得产品。所述的纯化为柱分离，采用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为5～20：1，优选10：1。本专利技术的有益效果如下：本专利技术的制备方法，操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于原料药杂质谱分析等，具有很好的商业价值。附图说明图1为本专利技术托烷司琼双吲哚杂质的质谱图；图2为本专利技术托烷司琼双吲哚杂质的结构图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。实施例13-吲哚甲酸(5.0g，31mmol)加入到100mL反应瓶中，加入25mL二氯甲烷，加入草酰氯(5.3mL，62mmol)常温反应5h，TLC检测原料已经反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10:1)。后处理：过滤，除去滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，真空干燥得黄色固体粉末4.5g，产率81.2％。实施例23-吲哚甲酸(5.0g，31mmol)加入到100mL反应瓶中，加入25mL二氯甲烷，加入氯化亚砜(9.2mL，124mmol)常温反应4h。TLC检测原料已经反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10:1)。后处理：过滤，除去滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，真空干燥得黄色固体粉末4.3g，产率78.2％。实施例33-吲哚甲酸(5.0g，31mmol)加入到100mL反应瓶中，加入25mL乙酸乙酯，加入草酰氯(15.9mL，186mmol)常温反应3h。TLC检测原料已经反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10:1)。后处理：减压蒸馏除去溶剂，得到粘稠状固体，加入10mL二氯甲烷，打浆1小时，过滤，除去滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，真空干燥得黄色固体粉末3.9g，产率70.9％。实施例4将托烷司琼(2.0g，7mmol)加入到100mL三口瓶中，加入10mL四氢呋喃，降温至-5℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(6mL，15mmol)，滴加完毕，将3-吲哚甲酰氯(1.8g，10mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加至反应液中，滴加完毕，室温反应2小时，TLC检测原料已经反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10:1)。后处理：将反应液抽滤，除去不溶物，减压蒸馏除溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏得到粗品产物。柱层析分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10：1，得到产物895mg，产率32.1％，纯度97.5％。实施例5将托烷司琼(2.0g，7mmol)加入到100mL三口瓶中，加入10mL四氢呋喃，降温至5℃，加入氢化钠(0.3g，14mmol)，将3-吲哚甲酰氯(1.8g，10mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加至反应液中，滴加完毕，室温反应6小时，TLC检测原料已经反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，后处理：将反应液抽滤，除去不溶物，减压蒸馏除溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏得到粗品产物。柱层析分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝15:1，得到产物623mg，产率22.3％，纯度98.3％。托烷司琼双吲哚杂质质谱为：M/Z＝428.2，见附图1。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，其特征在于：步骤如下：(1)将3‑吲哚甲酸、酰化试剂溶于溶剂中反应，经后处理，得到3‑吲哚甲酰氯；(2)将托烷司琼溶于四氢呋喃中，冷却至‑15～20℃，加入碱，然后，滴加3‑吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，室温反应2～10小时，经后处理，得托烷司琼双吲哚杂质。

【技术特征摘要】
1.一种托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，其特征在于：步骤如下：(1)将3-吲哚甲酸、酰化试剂溶于溶剂中反应，经后处理，得到3-吲哚甲酰氯；(2)将托烷司琼溶于四氢呋喃中，冷却至-15～20℃，加入碱，然后，滴加3-吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，室温反应2～10小时，经后处理，得托烷司琼双吲哚杂质。2.根据权利要求1所述的托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜。3.根据权利要求2所述的托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酰化试剂为草酰氯。4.根据权利要求1所述的托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。5.根据权利要求1所述的托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的3-吲哚甲酸与酰化试剂的摩尔比为1:1～10。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令金，张涛，任继波，杨学谦，刘海萍，李德凤，黄翠萍，王孟，
申请(专利权)人：山东齐都药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37