氟化无环核苷膦酸酯的前药制造技术

本发明专利技术涉及具有3‑氟‑2‑(膦酰甲氧基)丙基侧链的无环核苷膦酸酯的新型氨基膦酸酯前药。本发明专利技术还涉及这些新型膦酸酯修饰的核苷用于治疗或预防病毒感染的用途及它们制造用于治疗或预防病毒感染，特别是诸如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒的病毒感染的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟化无环核苷膦酸酯的前药
本专利技术涉及具有3-氟-2-(膦酰甲氧基)丙基侧链的无环核苷膦酸酯(acyclicnucleosidephosphonates)的新型氨基膦酸酯(phosphonoamidate)前药。本专利技术还涉及这些新型膦酸酯修饰的核苷用于治疗或预防病毒感染的用途及它们用于制造药物用于治疗或预防病毒感染，特别是由诸如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒的病毒的感染。
技术介绍
无环核苷膦酸酯(ANP)是一类重要的抗病毒药物。它们的主要结构特征是：(1)代替环状糖部分的脂肪族侧链和(2)存在连接到该无环核苷部分的膦酸酯基团。存在于ANP中的膦酰基甲氧基官能团(P-C-O)可被认为是核苷单膦酸酯中的天然存在的膦酸-氧基甲基(P-O-C)部分的等排物。与磷酸酯基相反，膦酸酯不易受膦酸二酯酶和磷酸酶水解的影响，因此是酶促稳定的。这个模序(motif)的成功是由于它与磷酸酯基团等极和等排的事实。因此，它们可以进行酶促磷酸化，其将它们转化为相应的二磷酸膦酸酯，其充当天然核苷三磷酸酯的类似物。由于这种膦酸酯部分是磷酸酯模拟基团，因此ANP只需要两个(而不是三个用于正规的核苷类似物)磷酸化步骤以达到它们的生物活性阶段。这是有利的，因为第一磷酸化在核苷三磷酸酯的形成中经常是低效率和限速的。在无环糖侧链中的柔韧性允许这些化合物在去磷酸化时采取适合于与DNA聚合酶或逆转录酶的活性位点相互作用的构象。对ANP的合成和抗病毒评估的广泛研究导致了三种ANP的销售(图1)。西多福韦(HPMPC，(S)-1-(3-羟基-2-膦酰甲氧基丙基)胞嘧啶)获得上市许可，用于治疗AIDS患者的CMV视网膜炎。阿德福韦(PMEA，9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤)被许可用于治疗乙型肝炎病毒感染的患者，且替诺福韦(PMPA，(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤)被用作抗HIV和抗HBV药物。后两者以口服生物可利用的前药形式销售。将氟原子引入到生物活性分子常常导致它们的物理、生物和药代动力学性质的显著变化。已经合成并测试具有氟化侧链的ANP的抗病毒活性。氟化ANP的最佳研究的种类是3-氟-2-(膦酰基甲氧基)丙基(FPMP)衍生物。FPMPA和FPMPG的两种对映异构体(图2)完全没有针对广泛的DNA病毒(HSV-1、HSV-2、CMV、VZV、VV)的抗病毒活性。另一方面，(S)-FPMPA显示对HIV-1和HIV-2强效和选择性抗病毒活性，其中EC50值在8μM的范围内。相应的(R)-FPMPA完全缺乏抗HIV活性(Antimicrob.AgentsChemother.1993,37,332-338)。对于含鸟苷的同源物(FPMPG)，两种对映异构体对HIV-1和HIV-2具有相等的活性，其中两种异构体的EC50值在5μM的范围内。此外，已经合成了核碱基修饰的FPMP衍生物并评估了抗病毒活性。二氨基嘌呤同源物(FPMPDAP)表现出对一组DNA病毒没有活性，而(R)-FPMPDAP分别对HIV-1和HIV-2显示4.3μM和4.6μM的EC50值。膦酸酯在生理pH下带负电，并且因此不能穿透富含脂质的细胞膜，这阻碍了它们的抗病毒活性。已经研究了各种前药或“前核苷酸”方法来促进通过亲脂性细胞膜的被动扩散并在细胞内释放母体核苷酸，其中它可以被进一步磷酸化成药理活性品种。本专利技术基于意想不到的发现，即具有3-氟-2-(膦酰基甲氧基)丙基(FPMP)侧链的氟化ANP的氨基膦酸酯前药显示出意想不到的生物学性质，特别是对乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒具有显著的抗病毒活性。
技术实现思路
本专利技术涉及无环核苷膦酸酯(ANP)的新型氨基膦酸酯和二氨基膦酸酯前药，以及它们作为用于治疗病毒性疾病的药剂的用途。它基于意想不到的发现，即某些核苷前药显示出意想不到的生物学性质，特别是对乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒具有显著活性。本专利技术编号声明项如下：1.一种式I的化合物：其中-B是任何天然或修饰的核碱基-R1具有通式II其中-R3选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组；-R4选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、烷氧基烷基、X-COOR5、X-O(C＝O)-R5组成的组；其中X是芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C8-环烷基，并且其中所述芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8-环烷基任选地包含一个或多个独立地选自由卤素、卤代烷基、氰基、C1-C7烷氧基组成的组的官能团、原子或自由基；且其中R5选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组；-R2是O-Ar，其中Ar是稠合二环芳基部分或单环芳基部分，其中任何一个芳基部分是碳环或杂环并且任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代；或者R2具有通式II其中R1和R2可以相同或不同；和/或其药学上可接受的加成盐和/或其立体异构体和/或其溶剂化物。2.根据声明项1所述的化合物，其中B选自由腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鸟嘌呤组成的组。3.根据声明项1或2的化合物，其中R2是O-Ph。4.根据声明项1至3中任一项的化合物，其中R3选自C1-C10烷基。5.根据声明项1至4中任一项的化合物，其中R4是X-COOR5且其中X是芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C8-环烷基，且其中所述芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8-环烷基任选地包含一个或多个独立地选自由卤素、卤代烷基、氰基、C1-C7烷氧基组成的组的官能团、原子或自由基；且其中R5选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组。6.根据声明项1至5中任一项的化合物，其中X是C1-C10烷基且R5是C1-C10烷基。7.根据声明项1至6中任一项的化合物，其中R2是O-Ph且其中R1是8.一种化合物，其选由自：(S)-1-{3-氟-2-[苯基氧基-双(戊基-L-天冬氨酰基)磷酰基]甲氧基]丙基}胸腺嘧啶；(R)-1-{3-氟-2-[苯基氧基-双(戊基-L-天冬氨酰基)磷酰基]甲氧基]丙基}胸腺嘧啶；(S)-9-{3-氟-2-[苯基氧基-双(戊基-L-天冬氨酰基)磷酰基]甲氧基]丙基}腺嘌呤；(R)-9-{3-氟-2-[苯基氧基-双(戊基-L-天冬氨酰基)磷酰基]甲氧基]丙基}腺嘌呤；(S)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 GB 1616196.0;2016.12.06 GB 1620710.2;201.一种式I的化合物：其中-B是任何天然或修饰的核碱基-R1具有通式II其中-R3选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组；-R4选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、烷氧基烷基、X-COOR5、X-O(C＝O)-R5组成的组；其中X是芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C8-环烷基，并且其中所述芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8-环烷基任选地包含一个或多个独立地选自由卤素、卤代烷基、氰基、C1-C7烷氧基组成的组的官能团、原子或自由基；并且其中R5选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组；-R2是O-Ar，其中Ar是稠合二环芳基部分或单环芳基部分，其中任一个芳基部分是碳环或杂环并且任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代；或者R2具有通式II其中R1和R2可以相同或不同；和/或其药学上可接受的加成盐和/或其立体异构体和/或其溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鸟嘌呤的组。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是O-Ph。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3选自C1-C10烷基。5.根据声明项1至4中任一项所述的化合物，其中R4是X-COOR5并且其中X是芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C8-环烷基，并且其中所述芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8-环烷基任选地包含一个或多个独立地选自由卤素、卤代烷基、氰基、C1-C7烷氧基组成的组的官能团、原子或自由基；并且其中R5选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X是C1-C10烷基且R5是C1-C10烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是O-Ph并且其中R1是8.一种选自由：(S)-1-{3-氟-2-[苯基氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：格拉谢拉·安德烈，史蒂文·德·容格，伊丽莎白·格洛阿扎，皮特·赫德维金，罗敏，多米尼克·斯科尔斯，罗伯特·斯诺克，
申请(专利权)人：鲁汶天主教大学，
类型：发明
国别省市：比利时,BE