一种合成布格替尼中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成布格替尼中间体的方法，包括如下步骤：(1)将式I化合物与式II化合物在金属催化剂、缚酸剂的作用下发生酰化缩合反应得到中间态式III化合物，之后加酸进行水解反应得到式V化合物和铵盐Ⅳ；(2)将所述的式V化合物与尿素发生缩合反应得到式Ⅶ化合物；(3)将所述的式Ⅶ化合物与亲核试剂发生取代反应得到式Ⅷ化合物，即布格替尼中间体。本发明专利技术为布格替尼嘧啶环的构建提供了新的方法，避免了竞争反应的发生，减少副产物的生成，同时对铵盐的回收利用使反应过程循环进行，路线操作简单，缩短了反应步骤，反应条件温和，反应选择性好，总体收率较高，产品液相纯度高，大幅度降低了生产成本，更有利于工业化生产。

A method for the synthesis of bougatinib intermediates

The invention discloses a method for synthesis of bougatinib intermediates, including the following steps: (1) a intermediate state III compound is obtained by acylated condensation reaction between the type I compound and the type II compound under the action of a metal catalyst and a acid binding agent, and then the acid is hydrolyzed to obtain the type V compound and ammonium salt IV; (2) it will be described. The condensation reaction of the type V compound with urea obtained the type VII compound; (3) the type VIII compound was reacted with the nucleophilic reagent to obtain the type VIII compound, the bougatinib intermediate. The invention provides a new method for the construction of bouginiacil ring, which avoids the occurrence of competitive reaction, reduces the generation of by-products, and recycles the ammonium salt to recycle the reaction process, the route operation is simple, the reaction step is shortened, the reaction condition is mild, the reverse should be good, the overall yield is high and the yield is high. The purity of the liquid phase is high, which greatly reduces the production cost and is more conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种合成布格替尼中间体的方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种合成布格替尼中间体的方法。
技术介绍
布格替尼是由Ariad公司开发的一种全新的口服间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)抑制剂，在2017年4月获FDA上市批准，商品名为Alunbrig。用于治疗对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的患者治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌患者，布格替尼对ALK的选择性优于克唑替尼，能够有效抑制ALK的G1202R突变。此外，在研适应症还包括纤维肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤等。由此可以看出布格替尼具有很好的市场前景，而对布格替尼的合成研究就显的尤为重要。布格替尼的化学名为：5-氯-N2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺，具体结构如下：专利WO2009143389首次报道了布格替尼的结构及合成方法，文献(J.Med.Chem.2016,59,4948-4964)及专利US2015225436，WO201665028等也报道了其合成方法。在目前报道的关于布格替尼的合成方法主要是中间体A与中间体B发生取代反应，其过程如下式所示：目前关于关键中间体A的合成研究较多，(J.Med.Chem.2016,59,4948-4964)报道了一种中间体A的制备方法见路线一。该方法是由2-碘苯胺与二甲基氧化膦在醋酸钯/Xantphos催化下，以K3PO4为缚酸剂，偶联得到(2-氨基苯基)二甲基氧化膦，再与2，4，5-三氯嘧啶反应得到中间体A(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。该方法存在的问题是：2，4，5-三氯嘧啶和(2-氨基苯基)二甲基氧化膦发生取代的过程中2位和4位的氯存在竞争反应，导致选择性降低；中间体A的合成过程反应不完全、后处理纯化复杂、收率不高，两步反应总收率仅为49.9％；操作流程复杂，不利于工业化生产。CN107522742A公开了一种中间体A的均相“一锅法”制备方法，该方法以将路线一的三种原料一锅投料进行反应，虽然收率与路线一相比略有提高，但是在合成过程中2位和4位的氯仍然存在很大竞争反应，造成原料利用率降低。同时中国药物化学杂志报道了一种关于中间体A的优化合成方法见路线二，尽管该方法使用Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂代替了文献报道的醋酸钯和Xantphos双催化剂，但是同样存在着竞争反应，且在中间体A与中间体B反应的过程中使用了微波加热方式，但此过程不利于工业大规模的生产。综上，布格替尼的合成中存在产率低、合成复杂、原料利用率低、成本高且不利于工业化生成等问题，并且对中间体A的研究仅仅停留在嘧啶环与其他原料参与进行反应，不能避免嘧啶环上取代基的竞争反应，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
技术实现思路
专利技术目的：为了克服目前制备布格替尼的方法中产品收率低、合成过程复杂及生产成本高的缺陷，本专利技术提供了一种具有工业化潜力且收率高、副产物循环利用、产品纯度高、合成步骤少、简单的合成布格替尼中间体的方法。技术方案：本专利技术所述的合成布格替尼中间体的方法，包括如下步骤：(1)将式I化合物与式II化合物在金属催化剂、缚酸剂的作用下发生酰化缩合反应得到中间态式III化合物，之后加酸进行水解反应得到式V化合物和铵盐Ⅳ；(2)将所述的式V化合物与尿素发生缩合反应得到式Ⅶ化合物；(3)将所述的式Ⅶ化合物与亲核试剂发生取代反应得到式Ⅷ化合物，即布格替尼中间体；其中，R选自C1-C4的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基，更优选乙基；X1选自F、Cl、Br、I，优选为Cl。步骤(1)中，式I化合物与式II化合物的投料摩尔比为(2-4)∶1，优选(2.5-3.5)∶1。步骤(1)中，所述金属催化剂为氯化铝、氯化铁、氯化铜、氯化钯、醋酸钯中的一种或几种，优选氯化铝；式II化合物与金属催化剂的投料摩尔比为1∶(0.1-0.4)，优选1∶0.2；所述的缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗琳中的一种或几种，优选三乙胺；式II化合物与缚酸剂的投料摩尔比为1∶(0.2-1.5)，优选1∶0.5。步骤(1)中，酰化缩合反应所用的溶剂为乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷；反应温度为60～110℃，优选60～90℃，最优选65～80℃。步骤(1)中，加酸水解反应所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的一种或几种，优选盐酸；其中，盐酸的浓度为37wt％；硫酸的浓度为98wt％，磷酸浓度为85wt％；式II化合物与酸的投料摩尔比为1∶(1-2)，优选1∶1.2。步骤(1)中，铵盐IV进一步加碱生成原料式I化合物，回收利用。所述铵盐IV加碱生成式I化合物用到的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的一种或几种，优选碳酸钠；铵盐Ⅳ化合物与碱的投料摩尔比为1∶(1-3)，优选1∶1.5。步骤(2)中，式V化合物与尿素的投料摩尔比为1∶(1-3)，优选1∶(1.25-2.5)，最优选1∶1.5。步骤(2)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或几种，优选N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为65～95℃，优选80℃。步骤(3)中，亲核试剂为氢卤酸、卤化磷、亚硫酰氯中的一种或几种，氢卤酸为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸中的一种或几种，卤化磷为三溴化磷、三氯化磷、三碘化磷的一种或几种。亲核试剂优选亚硫酰氯。式VII化合物与亲核试剂的投料摩尔比为1∶(1-3)，优选1∶(1.2-2)，最优选1∶1.2。步骤(3)中，反应温度为0～90℃，优选60～85℃。一种合成布格替尼的方法，包括上述的制备式Ⅷ化合物的步骤，还包括将所述的式VIII化合物与式IX化合物发生取代反应得到式X化合物，即布格替尼，所述式VIII化合物与式IX化合物投料摩尔比为1∶(1-2)，优选1∶(1.2-1.5)；取代反应中有酸参与反应，所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸中的一种或几种，优选三氟乙酸，式Ⅷ化合物与酸的投料摩尔比为1∶(0.2-1.5)，优选1∶0.5。反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或几种，优选乙醇。反应温度为50～100℃，优选70-90℃。本专利技术的合成路线如下：其中，R选自C1-C4的直链或支链烷基，X1选自F、Cl、Br、I。优选地，本专利技术所述合成布格替尼的方法包括如下步骤：将式I化合物2-(二甲基氧磷基)苯胺与式II-1化合物(氯甲酰基)乙酸乙酯在金属催化剂的作用下发生酰化缩合反应得到中间态式III，之后加酸进行反应得到式V化合物2-氯-N-(2-(二甲基膦酰基)苯基)-3-氧代丙酰胺和铵盐IV，水相铵盐加碱生成原料式I化合物回收利用；将所述的式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成布格替尼中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式I化合物与式II化合物在金属催化剂、缚酸剂的作用下发生酰化缩合反应得到中间态式III化合物，之后加酸进行水解反应得到式V化合物和铵盐Ⅳ；(2)将所述的式V化合物与尿素发生缩合反应得到式Ⅶ化合物；(3)将所述的式Ⅶ化合物与亲核试剂发生取代反应得到式Ⅷ化合物，即布格替尼中间体，

【技术特征摘要】
1.一种合成布格替尼中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式I化合物与式II化合物在金属催化剂、缚酸剂的作用下发生酰化缩合反应得到中间态式III化合物，之后加酸进行水解反应得到式V化合物和铵盐Ⅳ；(2)将所述的式V化合物与尿素发生缩合反应得到式Ⅶ化合物；(3)将所述的式Ⅶ化合物与亲核试剂发生取代反应得到式Ⅷ化合物，即布格替尼中间体，其中，R选自C1-C4的直链或支链烷基；X1选自F、Cl、Br、I。2.根据权利要求1所述的合成布格替尼中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物与式II化合物的投料摩尔比为(2-4)∶1。3.根据权利要求1所述的合成布格替尼中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述金属催化剂为氯化铝、氯化铁、氯化铜、氯化钯、醋酸钯中的一种或几种；式II化合物与金属催化剂的投料摩尔比为1∶(0.1-0.4)；所述的缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗琳中的一种或几种，式II化合物与缚酸剂的投料摩尔比为1∶(0.2-1.5)。4.根据权利要求1所述的合成布格替尼中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，酰化缩合反应所用的溶剂为乙醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴学平，丁同俊，
申请(专利权)人：安庆奇创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34